https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/eci.13062

INTRODUCCIÓN

Desde 1971, cuando el Presidente de los Estados Unidos firmó la Ley Nacional del Cáncer (1), el cribado ha sido un sello de calidad en el control del cáncer. La idea fundamental era que se curarían más cánceres si se detectaban y trataban antes de que aparecieran los síntomas. Durante las décadas siguientes, se invirtieron cantidades astronómicas de dinero y grandes esperanzas en la implementación de programas de cribado poblacionales.

Con el tiempo, la prioridad en los cribados de cáncer apenas ha disminuido. La expectativa de éxito ha aumentado todavía más y, por ejemplo, la asistencia a las pruebas de detección precoz del cáncer de mama ha sido utilizada como un indicador de calidad del sistema sanitario (2). Sin duda cualquier esfuerzo dedicado a diagnosticar el cáncer pre-sintomático es aceptado con la idea de poder reducir la mortalidad por cáncer, algo que hasta hace relativamente poco parecía una meta difícil de alcanzar (3). En la actualidad, se han documentado efectivamente disminuciones en la mortalidad por cáncer en varios tipos de neoplasias normalmente graves. Sin embargo, la mayor parte de esta mejora parece haberse debido a los avances terapéuticos más que al cribado (5).

Sin embargo, múltiples investigadores continúan argumentando que el cribado ha hecho una contribución sustancial a esta mejora, por ejemplo, en el cáncer de mama (4); otros siguen afirmando que la reducción de la intensidad del cribado para el cáncer de próstata puede ser perjudicial (5). Parece claro que los programas de cribado siguen contando con un fuerte apoyo.

Además, el advenimiento de nuevos marcadores biológicos, por ejemplo, los paneles de pruebas genéticas o epigenéticas (6), despiertan un interés más amplio por el cribado del cáncer y muchas empresas biotecnológicas están trabajando con ahínco en el desarrollo de nuevos métodos de cribado masivo.

El valor de la detección precoz del cáncer mediante cribados poblacionales tiene un atractivo intuitivo tanto para los profesionales de la medicina como para la población en general. La promoción de los cribados de cáncer es una actividad clave de muchas sociedades oncológicas y organizaciones benéficas ciudadanas. Muchas organizaciones de pacientes -puestas en marcha por sobrevivientes de cáncer, muchos de los cuales están convencidos de que la detección les salvó la vida- se han convertido en poderosas defensoras públicas de los programas de cribado. Un gran número de académicos ha basado sus carreras científicas en estudios teóricos y empíricos sobre la detección precoz del cáncer. Y una comunidad aún mayor de proveedores de atención de la salud se ganan la vida mediante la detección, el diagnóstico, el tratamiento y la vigilancia de los pacientes de cáncer detectados en los cribados.

El cribado es un gran negocio: más cribado significa más pacientes, más ingresos en los departamentos de diagnóstico y servicios y más supervivientes que necesitan atención y seguimiento (7). Los críticos de los cribados, por eso, se enfrentan a una oposición feroz (8) y, por eso, se producen muy pocos cambios. Creemos, sin embargo, que se necesita urgentemente un rumbo radicalmente distinto después de que hayan pasado más de cuatro décadas donde las enormes inversiones y expectativas solo han conducido al fracaso.

DETECCIÓN PRECOZ VS CRIBADO PREVENTIVO

La detección del cáncer se basa en dos principios fundamentalmente diferentes: la detección precoz y la prevención (9). El enfoque clásico de la detección y el enfoque de nuestro texto es la detección precoz del cáncer en toda la población. Algunos ejemplos son la mamografía para la detección del cáncer de mama y la detección del antígeno prostático específico (PSA) para el cáncer de próstata. La suposición es que una parte significativa de cánceres es inicialmente curable gracias al cribado, pero progresará a una etapa metastásica e incurable sin el cribado. El objetivo principal del cribado de detección precoz es reducir la mortalidad por cáncer porque no puede reducir la incidencia de cáncer (de hecho, aumenta la incidencia de cáncer a través del sobrediagnóstico, véase más adelante). Sin embargo, a medida que los tratamientos para los cánceres asintomáticos son cada vez más efectivos, muchos tumores que en el inicio de los programas de cribado del cáncer sólo podían curarse mediante la detección precoz, son ahora igualmente tratables cuando los pacientes se han vuelto sintomáticos.

Las pruebas de cribado preventivo, por contra, están diseñadas para detectar y eliminar lesiones precursoras del cáncer en lugar de las lesiones malignas establecidas. Algunos ejemplos son la prueba de Papanicolaou para el cáncer de cuello uterino y la prueba de colonoscopia para el cáncer colorrectal. Su principal efecto es reducir el riesgo de cáncer a través de una reducción de la incidencia de cáncer, después de la extirpación de lesiones precancerosas (9). En este caso, la reducción de la mortalidad por cáncer se logra a través de la reducción de la incidencia. Por supuesto, las pruebas de cribado preventivo también pueden lograr la detección precoz de las neoplasias malignas asintomáticas. Desafortunadamente, la mayoría de los tipos de cáncer no tienen establecidas lesiones precursoras fácilmente detectables. Por lo tanto, la detección precoz sigue siendo el único objetivo disponible para el cribado de la mayoría de las neoplasias malignas humanas.

EFECTIVIDAD DEL CRIBADO

(1) Cribado mediante detección precoz del cáncer

El cribado de detección precoz tiene como objetivo reducir la mortalidad por cáncer, pero este beneficio es decepcionantemente pequeño o no existe. Para varias neoplasias malignas -incluyendo el neuroblastoma (10), el cáncer de pulmón con radiografías de tórax (11) o el cáncer de ovario con el marcador tumoral CA 125 (12)- se abandonaron los esfuerzos de cribado basados en la población debido a la falta de eficacia, al mal rendimiento de la prueba de cribado, a un sobrediagnóstico inaceptable o a una combinación de estas preocupaciones. Para algunas malignidades, se proponen estrategias de detección precoz oportunísticas para pacientes específicos de alto riesgo (p.e., tomografía computarizada helicoidal de dosis baja para fumadores (13) o para portadoras del BRCA). Sin embargo, cuando se trata del cribado de toda la población, hoy en día, la detección precoz está dominada por la mamografía para el cáncer de mama y la prueba de PSA para el cáncer de próstata.

Está fuera del alcance de este ensayo revisar la abrumadora bibliografía sobre mamografía (14) y cribado basado en PSA (15).

Un metanálisis actualizado de los ensayos disponibles (16) muestra que no existen pruebas, o son muy limitadas, de que haya una mejoría de la mortalidad por cáncer de próstata. Sólo ensayos clínicos con déficits de calidad obvios han sugerido un beneficio para la mortalidad específica por cáncer de mama con la mamografía (7).  Reconocemos que la reducción de la mortalidad global (por todas las causas) después del cribado puede ser difícil de demostrar para un cáncer específico. Sin embargo, la mortalidad global es el único resultado que no puede ser clasificado erróneamente y tiene en cuenta las causas iatrogénicas de muerte atribuibles al cribado. Los cálculos de riesgo relativo, resumidos, para la mortalidad por todas las causas están entre el 0,99 y el 1,00%, tanto para el cribado del antígeno prostático específico como para la mamografía, con intervalos de confianza extremadamente estrechos (7,16). Los datos observacionales más recientes de los programas de cribado basados en la población en Noruega (17), Países Bajos (18) y Dinamarca (19) tampoco apoyan ningún beneficio clínicamente significativo para la mortalidad por cáncer de mama con el cribado de mamografía (14).

El sesgo del tiempo de espera (lead time bias), es decir, la cantidad de tiempo entre la detección de un cáncer a través del cribado y su detección esperada si no se hubiera realizado ninguna actuación, es el artefacto clave en el proceso de cribado. Reconocemos, sin duda, que desde el punto de vista del paciente, tratar un tumor avanzado o metaestático no equivale a tratar un tumor pequeño y localizado. Sin embargo, si no hay beneficio de mortalidad con detección temprana, esto es equivalente a un autoengaño. Por ejemplo, de acuerdo con un meta-análisis reciente, la revisión del PSA conduce a 7 diagnósticos más de cáncer de próstata por cada 1000 hombres examinados debido al sobrediagnóstico, mientras que al mismo tiempo, el efecto sobre la mortalidad por cáncer de próstata es cero o, en el mejor de los casos, 1 muerte menos por cada 1000 pacientes examinados durante 10 años (16). Cuando se equilibra la carga social de tener siete pacientes de más que se someten a cirugía y terapia adyuvante para un cáncer temprano detectado mediante cribado, frente a uno menos con etapas más avanzadas que requieren un tratamiento más agresivo, es dudoso que el último escenario sea preferible.

(2) Cribado preventivo

El cribado preventivo se ha adoptado ampliamente para el cáncer de cuello uterino y colorrectal. Los beneficios parecen más fuertes y menos controvertidos que los que existen con la detección temprana. Apenas se dispone de datos de ensayos aleatorios para las pruebas de detección preventiva del cuello uterino, pero los datos observacionales sugieren grandes beneficios (20, 21). En el caso del cáncer colorrectal, los ensayos aleatorios con sigmoidoscopia flexible muestran que se reduce la incidencia y la mortalidad por causa específica (22); actualmente se están realizando ensayos aleatorios de detección mediante colonoscopia (23).

SOBREDIAGNÓSTICO

El concepto de sobrediagnóstico del cáncer fue ampliamente desconocido hasta la década de 1990 y, en los últimos años, ha sido ferozmente atacada la idea de que sea un problema derivado de la introducción del cribado del cáncer. Ahora está claro que el sobrediagnóstico es uno de los problemas más graves que existen en relación con la detección del cáncer (15, 24-27). Paradójicamente, cuanto mayor es el daño del sobrediagnóstico a través de la detección precoz (más personas sobreviven con una etiqueta de cáncer debido a que han sido sobrediagnosticadas y ese cancer nunca les habría dañado o matado si no se hubiera detectado), más popular se hace el cribado. Los grupos de defensa de los pacientes crecen con personas que creen que la detección precoz les ha salvado la vida y consiguen que más personas se convenzan de la necesidad de hacerse la prueba.

El sobrediagnóstico no es un desafío significativo en el manejo y tratamiento de los pacientes sintomáticos. Sin embargo, en el cribado del cáncer basado en la población, donde poblaciones enteras de individuos asintomáticos y presuntamente sanos son sometidos a pruebas de detección de enfermedades potenciales, el sobrediagnóstico es un daño importante. Cuanto más repetitivo sea el cribado y más frecuente sea la presencia de lesiones malignas asintomáticas, mayor será el riesgo de sobrediagnóstico. Por lo tanto, por cada muerte por cáncer que se evita muchas personas reciben un diagnóstico de cáncer que no habrían experimentado si no hubieran sido sometidas a un cribado (26).

Cada vez hay más pruebas de cribado estimuladas por el mercado y anunciadas como pertenecientes a la moderna era de los diagnósticos personalizados. Por eso, las personas que tienen más acceso a ellas (son a menudo muy costosas) tienen mayor riesgo de sobrediagnóstico y mal manejo.

Paradójicamente, los ricos pueden experimentar un empeoramiento de la salud debido al cribado excesivo y a la enfermedad iatrogénica derivada, ya que consumen más información engañosa y despilfarradora que los ciudadanos menos ricos y que las poblaciones más desfavorecidas (28).

El sobrediagnóstico es un problema tanto para el cribado de cánceres precoces como para el cribado preventivo. Más del 20% de los cánceres de mama y más de la mitad de todos los cánceres de próstata se diagnostican en exceso. También la detección preventiva conduce a sobrediagnóstico de lesiones precancerosas (tales como pólipos colorrectales o neoplasias cervicales premalignas). El número de pacientes afectados es mucho mayor que por cáncer, aunque el tratamiento es a menudo menos invasivo y perjudicial.

DAÑOS

Como las investigaciones más recientes muestran que la mayoría de los programas de cribado no han tenido éxito en la reducción de la mortalidad global por cáncer, surge la pregunta de si han causado algún daño, más allá de los recursos desperdiciados y los efectos secundarios del tratamiento, que pueden ser frecuentes y graves. La respuesta corta es: inevitablemente, sí. Intervenir en poblaciones sanas y comunicar a los individuos que pueden tener cáncer, pero que se necesitan más pruebas diagnósticas para confirmar o excluir el diagnóstico, puede tener implicaciones profundas.

Que un diagnóstico confirmado de cáncer puede tener consecuencias emocionales severas está firmemente establecido (29,30), independientemente de si el cáncer es sobrediagnosticado, curable o ya metastásico y letal. El miedo existencial, las opciones de tratamiento difíciles, los tratamientos invasivos con deficiencias en la calidad de vida a corto y largo plazo, la presencia del miedo, el estigma, el aislamiento social y otras tensiones asociadas con la realidad de tener cáncer, probablemente contribuyen a que, en promedio, casi uno de cada tres pacientes con cáncer cumpla con los criterios para un trastorno psiquiátrico (31).

El aumento de la incidencia de trastornos psiquiátricos en esta población comienza antes de que se confirme el diagnóstico de cáncer, se incrementa durante el proceso de diagnóstico y tiene su pico de incidencia justo después del diagnóstico (30). Este aumento pronunciado de los trastornos psiquiátricos es paralelo a un aumento similar de los suicidios (29,32), de las lesiones iatrogénicas y no iatrogénicas (33) y de los eventos cardiovasculares graves (29,32). Los programas de detección de cáncer basados en la población son una garantía de que una proporción innecesariamente grande de población va a sufrir esta cascada de peligros durante el proceso diagnóstico y después de recibir el diagnóstico de cáncer (6)

DISCUSIÓN

Después de casi medio siglo, la guerra contra el cáncer no se ha ganado. Los principales avances se han producido principalmente en el tratamiento y no en la prevención. Por lo tanto, proponemos la necesidad de reconsiderar radicalmente las estrategias y prioridades en la lucha contra el cáncer (34). El cribado del cáncer sigue siendo una estrategia fundamental de esta lucha contra a pesar de las evidencias en constante crecimiento de que se genera más daño que beneficio mediante las pruebas más comúnmente utilizadas. Por tanto, se debe poner fin a la realización de pruebas de cribado de cáncer con escaso efecto y un dudoso equilibrio entre beneficios y daños. La gente debe ser informada objetivamente y la no participación informada debe ser una opción aceptada. Por tanto, las tasas de adherencia a los programas deben ser abandonadas como un indicador de calidad de los sistemas de salud.

Tras su uso generalizado, las evidencia de que las pruebas de detección temprana, como la mamografía y el examen del antígeno prostático específico (PSA), tienen un balance riesgo beneficio positivo han disminuido, no aumentado. Que existe un importante sobrediagnóstico de cáncer ya no es discutido. Esto ha llevado, por ejemplo, a la Junta Médica Suiza a proponer la abolición de los programas de cribado de mamografías (35). Después de casi tres décadas de pruebas de PSA y de una evaluación exhaustiva de las tendencias de la mortalidad, la evidencia de los beneficios sigue siendo tan poco convincente que el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE.UU. está dejando ahora que los pacientes y los médicos decidan qué hacer (15). Los daños, por otro lado, son de tal magnitud que incluso el inventor de la prueba del PSA, en un artículo de opinión en el New York Times, lamentó su descubrimiento porque ha creado más sufrimiento (36).

La falta de éxito en la detección temprana del cáncer no es del todo sorprendente. La célula que primero experimenta la transformación maligna debe multiplicarse muchas veces antes de que el cáncer se vuelva detectable cuando el número de células es del orden de 10⁹ Con una enorme variabilidad en la tasa de crecimiento, este proceso suele durar muchos años o, incluso, décadas; en el caso del cáncer de mama, puede comenzar intraútero (37). El adelanto en el diagnóstico a través del cribado unos pocos años (lead time) representa, por lo tanto, sólo una pequeña fracción del período de tiempo durante el cual se produce el crecimiento y la progresión del tumor. La suposición de que muchos cánceres progresan de una etapa curable a una etapa incurable durante este corto período puede ser, por lo tanto, demasiado optimista.

Son abundantes las predicciones de que las futuras herramientas de detección podrían funcionar mejor que las existentes. Por ejemplo, se están preparando nuevas técnicas de diagnóstico por imágenes altamente sensibles, la detección de ADN del tumor circulatorio y biomarcadores proteómicos )(6) Huelga decir que compartimos la esperanza de que las pruebas de cribado con un mejor rendimiento que las disponibles hoy en día llegen pronto. Sin embargo, también nos preocupa que estas pruebas, a medida que se añaden al arsenal del cribado, puedan llevar a un mayor sobrediagnóstico, sobretratamiento (con daños relacionados con cualquier posible beneficio) y estigma, junto con una escalada terrible de los costes. No hay ninguna garantía de que el sobrediagnóstico esté limitado a los cánceres para los que la documentación ya es abrumadora: neuroblastoma, melanoma maligno y cánceres de tiroides, mama y próstata. El sobrediagnóstico en la mayoría de los cánceres podría ser una consecuencia inevitable del aumento de la intensidad diagnóstica.

CONCLUSIONES Y PRÓXIMOS PASOS EN LA DESIMPLEMENTACIÓN

Durante medio siglo, la detección precoz impuesta indiscriminadamente a toda la población para detectar cáncer asintomático ha sido altamente promovida, casi glorificada, como una estrategia para mejorar el control del cáncer. Se han ignorado los requisitos previos establecidos desde hace mucho tiempo para la implementación de los programas de cribado (38). Y ha habido poco discurso público sobre los profundos dilemas éticos -aplicables también a los ensayos clínicos aleatorios (39) – cuando se involucra a la población en general en experimentos médicos a gran escala. Con el tiempo, tanto la comunidad científica como los expertos en salud pública se han mostrado sorprendentemente reacios a aceptar la acumulación de evidencia de que la detección temprana del cáncer basada en poblaciones no ha cumplido con nuestras expectativas y, de hecho, ha inducido un daño considerable a una gran parte de la población de individuos sanos.

Sobre la base de los antecedentes anteriores, el futuro del cribado del cáncer basado en la población puede residir más en el cribado preventivo que en la detección precoz del cáncer, por lo que deben abandonarse los métodos de detección precoz basados en la población. Esto liberará enormes recursos que pueden dedicarse a programas eficaces de prevención del cáncer y a otras intervenciones que tienen pruebas sólidas para mejorar la salud pública. También se pueden liberar recursos para descubrir si la detección temprana puede aplicarse con éxito en individuos seleccionados de alto riesgo en lugar de a toda la población. Ejemplos de detección precoz en población de alto riesgo son tomografías computerizadas helicoidales para detectar cáncer de pulmón en fumadores empedernidos; vigilancia del carcinoma hepatocelular en la cirrosis; o mamografías intensivas en portadores de BRCA. También pueden mejorar las estrategias de detección preventiva, por ejemplo, del cáncer colorrectal en personas con poliposis hereditaria. La rápida acumulación de pruebas sobre nuevos biomarcadores y herramientas más precisas ofrece también nuevas oportunidades para un cribado más circunscrito a grupos relativamente pequeños de personas de alto riesgo.

La comunidad profesional dedicada a la prevención y control del cáncer debe hacer frente al difícil desafío de re-educar tanto a la población como a los proveedores sanitarios. Si la detección precoz es de hecho menos útil y más dañina de lo que pensábamos, una pregunta importante es cómo deshacer el apoyo generalizado que existe a nivel de la población. Una opción es aspirar a des-implementar su uso a nivel de la población. Esto debe hacerse preferiblemente de manera organizada utilizando una metodología de investigación para poder medir sus efectos. La segunda opción sería cambiar y reducir los rangos de edad recomendados y disminuir la frecuencia de los intervalos de cribado, reduciendo así la cantidad total de estas pruebas de cribado. Una tercera opción sería centrarse más en aspectos de toma de decisiones compartida.

Por ejemplo, se podrían presentar a las personas situaciones donde tuvieran que elegir qué enfermedades preferirían no experimentar en vez de estrategias para prolongar la vida (40) Esto puede ser más realista y respetuoso con los deseos de la gente en lugar de hacer que los cribados sean impuestos. Por último, tenemos que ser honestos con nosotros mismos y con nuestros pacientes para reconocer lo que los cribado puede hacer y lo que no pueden.

BIBLIOGRAFÍA