Suplementos, conflictos de interés y método científico: El ejemplo de la vitamina D. Por David Fraile Navarro.

Hay pocas biomoléculas que hayan generado tal cantidad de literatura en medicina como lo ha hecho la vitamina D. Estudio tras estudio ha encontrado asociaciones entre diversos estados de salud y la medición de déficits de vitamina D, definidos según más que dudosos puntos de corte (Manson et al., 2016) ¿Es el déficit de vitamina D el causante de que nos enfermemos? ¿Es debido a nuestro estilo de vida «moderno» que nos impide tener la suficiente exposición solar, por lo que tenemos incrementos de patologías tan diversas como el cáncer, la depresión, la osteoporosis o la esclerosis múltiple? Todas estas preguntas son evidentemente legítimas, y tienen sin duda un hilo argumental atractivo y una solución relativamente sencilla: los seres humanos nos hemos ocultado del sol y por ello pagamos las consecuencias. Sin embargo, la solución más sencilla y que quizás podría sernos beneficiosa más allá de la corrección de un parámetro analítico — pasar más tiempo al aire libre — no es desde luego la que se preconiza.

Ante los peligros siempre recordados por el cáncer de piel y el envejecimiento cutáneo (aunque como se demuestra por otra parte a pesar del incremento descomunal en el diagnostico, la mortalidad del cáncer de piel apenas ha variado)(Welch et al., 2021) Las sociedades científicas se han posicionado en contra de cualquier exposición solar, argumentado que no hay exposición mínima saludable o segura.

 

Este es el panorama en Estados Unidos, pero obviamente no se puede recomendar una exposición solar moderada…

 

En su lugar, la aproximación tecno-científica es “medir” y objetivar el déficit, suplementar y fortificar y volver a medir de forma periódica, para asegurar nuestra ración de “sol” en forma de pastilla. Con ello, la creación de toda una nueva industria entorno a una biomolécula y un concepto: la epidemia de hipovitaminosis D. Y con una solución aparentemente “sencilla” un simple suplemento, una pequeña molécula que nos ayuda no solo a tratar sino a prevenir el desarrollo de enfermedades.

¿Es esto así? Sin duda es una hipótesis atractiva a la que suscribirse. Por desgracia, las cosas nunca son tan sencillas en medicina, ni por lo general, en ninguna faceta del conocimiento.

Mi viaje alrededor de la vitamina D empieza durante la residencia de medicina de familia y la constatación de un hecho que recientemente hemos publicado, las guías de practica clínica recomiendan cosas muy distintas respecto a la suplementación de la vitamina D. (Fraile Navarro et al., 2021). Organizaciones como la Endocrine Society (M.F. et al., 2011) de Estados Unidos, o la International Osteoporosis Foundation (Dawson-Hughes et al., 2010) hacen recomendaciones de suplementación en población general. Mientras tanto, el trabajo riguroso de otros organismos como la United States Preventive Services Taskforce (Grossman et al., 2018), recomiendan en contra de dicha suplementación. Bajo el paradigma todavía “sacrosanto”, de la medicina basada en la evidencia, esto no debería ocurrir, puesto que ante una misma base empírica (ensayos clínicos y meta-análisis) los resultados y las recomendaciones deberían ser equivalentes, o muy similares (salvo adaptaciones especificas a ciertos contextos).

Sin embargo, no solo las recomendaciones eran contradictorias, o poco claras, si no la propia base de la evidencia resultaba a veces incongruente, o produciéndose diversas lecturas e interpretaciones según el modo de analizar (subgrupos específicos vs población general) el meta-análisis en cuestión o el énfasis puesto en unos estudios respecto a otros (Grey & Bolland, 2015)(Theodoratou et al., 2014). Otro efecto curioso es que las asociaciones observadas en estudios observacionales o en pequeños ensayos, luego no se corroboran después con ensayos clínicos aleatorizados con una muestra amplia o que midan variables de resultado fuertes. En caso de observarse un beneficio, este se limitaría a pacientes en situaciones concretas y no a la población general.

¿Cómo averiguar quién esta en lo cierto? ¿Había algo más detrás de todo esto?

 

De sesgos, factores de confusión y causalidad.

Los sesgos («bias» en ingles) son frecuentemente citados en la literatura biomédica, y son uno de los elementos principales de análisis a la hora de valorar la calidad de la evidencia. Sesgo de indicación, de supervivencia… El catálogo de sesgos identificados no deja de aumentar y sin duda varios de estos sesgos se pueden identificar en una buena parte de la literatura sobre la vitamina D. Hay sesgos, además, que se producen mas allá de la propia investigación, como el sesgo de publicación, y que nos ofrece todavía limitaciones adicionales a la hora de comprender qué esta pasando realmente. Para más información recomiendo el portal de Oxford https://catalogofbias.org/

Sin embargo, hay quizás algo todavía más básico que los diferentes sesgos y que permitiría explicar por qué ocurre este fenómeno: La vitamina D se comporta en muchas ocasiones como un factor de confusión más que como un factor de «exposición» dentro de la cadena de relaciones causales. (López García-Franco et al., 2020).

Cuando observamos una sucesión de fenómenos, y observamos una relación hay varias relaciones que se pueden establecer entre dichos fenómenos:

Hipovitaminosis como factor de exposición y causante del desenlace.

Factor de confusión que aparece a la vez que la exposición.

Percepción “errónea” el factor de confusión causa el desenlace (caso probable de la vitamina D).

Esquema “real” de asociación entre exposición, desenlace y factor de confusión.

Factores que aquí podrían ser «exposure” son la edad, el estado de salud general, la institucionalización, el número de horas al día al aire libre y la actividad física asociada, la capacidad de síntesis cutánea y así como un largo etc. Sobre inferencia causal, no puedo dejar de recomendar el trabajo de Miguel Hernán sobre el tema (Hernán & Robins, 2010): https://www.hsph.harvard.edu/miguel-hernan/causal-inference-book/

Aunque como vengo diciendo la suplementación en vitamina D puede tener beneficios en ciertos individuos y situaciones, lo que nos sugiere que la vitamina D puede actuar como un factor de confusión en la mayoría de ocasiones, es la realización de ensayos clínicos aleatorizados. Si tomamos como hipótesis alternativa al diagrama anterior, que el déficit de vitamina D (aislado) es el causante de la enfermedad, suplementándolo deberíamos observar un beneficio respecto al grupo de control. Y aquí esta el quid de la cuestión, por el que los ensayos clínicos en vitamina D por lo general fallan, corregir los niveles séricos de vitamina D, no modifica el factor “exposición” que originalmente causa la hipovitaminosis, y por tanto, por lo general la suplementación en si misma no altera el curso de la enfermedad con la que se asocia. Por poner un ejemplo contundente, si observamos asociación entre vitamina D y cáncer, lógicamente, las personas con cáncer y el cuadro clínico de astenia y anorexia con limitación de actividades, hospitalización o poca salida del domicilio conducirán probablemente a la caída de los niveles de vitamina D en el individuo, ¿es suplementando como obtendremos «mejoría»? Indudablemente no, puesto que la hipovitaminosis ocurre en relación al cáncer y no necesariamente al revés.(Theodoratou et al., 2014). La excepción a esto quizá seria la suplementación en pacientes con osteoporosis establecida, en tratamiento con bifosfonatos, o con muy alto riesgo (como ancianos institucionalizados). El tratamiento en otros grupos, por lo general se demuestra, mas que dañino, muy probablemente fútil. Lo que evidentemente no es fútil, son los costes asociados, y la medicalización de un proceso probablemente fisiológico.

Mientras tanto, nuevos estudios siguen publicándose, buscándose, como no, nuevas asociaciones (obviamente la COVID-19 no podía faltar)(Castillo et al., 2020) o buscando excusas cuando los ensayos clínicos no dan los resultados que esperamos. (Bischoff-Ferrari et al., 2020) (Al parecer los individuos que se suplementaron estaban demasiado “sanos” y por eso no salió bien el ensayo) pese a ser los autores grandes preconizadores de la suplementación poblacional.

 

Porque “la ciencia” se corrige, o no, o solo a veces

Sin duda el fenómeno más impactante para mí sobre la vitamina D es justamente que nos demuestra los fallos del ecosistema científico en la medicina. Donde «more research is needed» como suelen concluir la mayoría de los artículos científicos, no ha contribuido a darnos una respuesta sino más bien todo lo contrario. La vitamina D se ha investigado y publicado desde muy diversos ángulos, se han hecho muchísimos ensayos y experimentos, y seguimos sin encontrarle un papel claro. ¿Por qué? Porque como trato de explicar arriba, hemos errado el tiro. El problema es que la institución científica, al contrario de lo que se suele explicar, tiene grandes reticencias al cambio y no fomenta la autocorrección. Hay muchos investigadores de renombre, institutos y equipos que «viven» de la vitamina D. El abandonarla, supondría asumir que se ha hecho muchísima investigación en balde, o lo que es peor para el ego: que nos hemos equivocado. Si hay un conflicto de interés que es todavía más difícil de detectar y corregir que el económico, es el intelectual, puesto que incluso aunque no dependa de ello nuestro bolsillo, el admitir que nos hemos equivocado y “cambiar” de opinión ante los hechos, que debería ser la actitud básica de cualquier académico honesto, no solo es cada vez más infrecuente sino que se penaliza activamente con la “tribalización” de la ciencia. Vinay Prassad da buena cuenta de ello con sus reflexiones y debates alrededor de la COVID-19.

 

La ciencia no se corrige, sobre todo cuando son los propios «científicos” los menos interesados en que lo haga.

Volviendo al tema inicial, en nuestra revisión tratamos de encontrar por qué era debido esta discrepancia entre la evidencia, las guías de practica clínica y las recomendaciones.  Nuestra revisión observa algo ya comprobado en otras áreas, son las guías de más baja calidad y con menos detalles por el método o el manejo de los conflictos las que proporcionan recomendaciones más intervencionistas. En un principio no entrabamos a valorar los conflictos particulares como los de Michael Hollick, de sobra denunciado por el NYT https://www.nytimes.com/2018/08/18/business/vitamin-d-michael-holick.html  pero que como «Key opinion Leader» aparece por doquier en muchas de las guías incluidas y citado de forma secundaria en todavía más. O denunciar a organizaciones específicas (como la National Osteoporosis Foundation, como un papel muy clave en la extensión del disease-mongering en la osteoporosis y la extensión de cribados y tratamiento de la osteoporosis a edades todavía mas precoces y en nuevos estratos de población, como el género masculino).

Otro tema, que finalmente no incluimos en nuestro trabajo, es la extensión de las recomendaciones de suplementación en población pediátrica, todavía con una evidencia más escasa que en población adulta, pero que dado que nuestro foco ha sido la osteoporosis no pudimos abordar con todo el detalle que nos hubiera gustado, pero que animo a nuestros lectores a indagar más.

Un ejemplo a continuación del tipo de mensajes que se encuentran en la página de la IOF:

Todos nos vamos a fracturar, según la International Osteoporosis Foundation: https://www.osteoporosis.foundation/patients/about-osteoporosis?utm_source=Enigma&utm_medium=cpc

 

 

Como decía, este no ha sido nuestro objetivo, no entrando a valorar esos detalles, solo la calidad de las guías, y a pesar de ello, el proceso ha sido largo y difícil para llegar a publicarlo.

Casi 5 años desde que enviamos la primera versión.

La investigación metodológica no goza de toda la popularidad del mundo, pero incluso haciendo frente a los comentarios de los revisores encontraban quejas para evitar su publicación.

Nos han dicho que no contábamos con el suficiente nivel de «expertise» para hablar de vitamina D (a pesar de contar en el equipo con médicos, epidemiólogos y nutricionistas) que había que actualizar la búsqueda (lo hicimos en varias ocasiones) realizar la evaluación completa del AGREE-2(Brouwers et al., 2010) en lugar de solo de ciertos ítems, como es frecuente (lo hicimos) no solo con 2 revisores sino con cuatro (también lo hicimos).

¿El problema de la revisión por pares? Al final a pesar de las correcciones, no era metodológico, sino de unanimidad, y de elección de revisor. BMJ nos devolvió el articulo después de una reunión editorial, puesto que solo 3 de 4 revisores sugerían su aceptación. Y claro, si uno hace una revisión sobre la vitamina D en la que se critica el papel de las guías de practica clínica y la indicación de suplementación y la revisión la llevan a cabo expertos en vitamina D, os podéis imaginar las pocas probabilidades de encontrar revisores metodológicamente formados, con interés sobre la vitamina D, y que vieran positivamente una crítica al estado de las recomendaciones en las guías de practica clínica.

La más decepcionante, sin embargo, y que casi me lleva a tirar la toalla, fue el penúltimo envío, en el que directamente un revisor empezó a hacernos ataques personales contra miembros del equipo. Puesto que, en 2018, y con el paper este en cuestión ya enviado para publicación y revisión, hicimos un editorial para la revista de Atención Primaria donde abordábamos el problema.  (García-Franco et al., 2019). Un revisor no dudó en sugerir que éramos nosotros los que teníamos «conflictos de interés» y “bias” a pesar de ser dicho editorial, fruto de nuestro trabajo y no nuestro punto de partida inicial.

Obviamente, no cabe si no señalar aquí que nunca he cobrado nada por escribir sobre la vitamina D (ni mucho menos por no recomendarla), y que de base yo no partía de ninguna posición especifica, sino más bien que todo este trabajo se desarrolla al tratar de responder a la pregunta, ¿por qué las guías recomiendan cosas distintas?

No contento con ello, esto fue parte de la revisión “científica” por pares que obtuvimos de una prestigiosa revista de metodología:

In addition, whether each author takes vitamin D supplements and what his 25(OH)D concentration is would be interesting to know.

Cualquiera que haya enviado un articulo para publicar, se puede imaginar lo fuera de lugar que está este tipo de comentario en una revisión de un articulo. Ni cabe señalar que ni conozco mis niveles de vitamina D, ni tomo ningún suplemento, y desconozco completamente este dato del resto de autores. La revista finalmente decidió no publicarnos, y a pesar de que solicitamos que revisaran la decisión y buscaran un nuevo revisor, el tono de la siguiente revisión no cambio un ápice, ofreciendo todavía menos detalles sobre porqué nuestro articulo estaba «mal».

Siendo la revisión anónima, aunque contamos con ciertos indicios sobre quién se podría tratar, me hace reflexionar sobre cómo se puede abordar este tipo de situaciones desde la academia, y desde el modelo de publicación científica actual, centrado en las revistas, estos desmanes, que no solo limitan el debate sino que evitan tan siquiera el poder alzar la voz.

Sin duda he podido llegar hasta aquí por poder contar con el apoyo de Pablo Alonso y el equipo del Centro Cochrane Iberoamericano, por la tenacidad y entusiasmo de mi tutor de residencia Alberto López García-Franco, y que actualmente estoy desarrollando labores de investigación y académicas en Australia, lo cual me proporciona el tiempo necesario para poder dedicarme a esto, que difícilmente podría haber hecho desde la consulta.

Sin embargo, y pese a haber podido llegar hasta aquí, creo importante recalcar el esfuerzo y energía que esto conllevan, y como probablemente muchos otros casos de denuncia o crítica, se queden por el camino, sobre todo para gente con menos recursos, apoyo de los que yo he tenido. Y por último y más importante aún, una reflexión para nuestros lectores: ¿cuántas más vitaminas D hay en medicina?

 

David Fraile Navarro es médico de familia, actualmente cursa su doctorado en la Universidad Macquarie de Sídney y trabaja como investigador de la universidad Monash de Melbourne.

 

Referencias

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Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., Fervers, B., Graham, I. D., Grimshaw, J., Hanna, S. E., Littlejohns, P., Makarski, J., & Zitzelsberger, L. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ : Canadian Medical Association Journal = Journal de l’Association Medicale Canadienne, 182(18), E839-42. https://doi.org/10.1503/cmaj.090449

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Dawson-Hughes, B., Mithal, A., Bonjour, J.-P., Boonen, S., Burckhardt, P., Fuleihan, G. E.-H., Josse, R. G., Lips, P., Morales-Torres, J., & Yoshimura, N. (2010). IOF position statement: vitamin D recommendations for older adults. Osteoporosis International : A Journal Established as Result of Cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA, 21(7), 1151–1154. https://doi.org/10.1007/s00198-010-1285-3

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