Es muy difícil demostrar la eficacia y la seguridad de un medicamento en los múltiples ensayos clínicos que se realizan durante el proceso de investigación y desarrollo, antes de su comercialización. Todo el mundo debería saber que los medicamentos nuevos se comercializan a pesar de serios déficits en el conocimiento sobre su seguridad y eficacia. Y ésto es así -y lo seguirá siendo- como consecuencia de insalvables limitaciones en el proceso de investigación y desarrollo de un fármaco que es imperfecto y nunca podrá dejar de serlo. Intentaré explicar ésto lo más breve y sencillamente posible.
Después de una primera fase de estudios, en laboratorio y animales (Fase 0 o fase preclínica de farmacología experimental), donde se estudia la farmacodinamica, farmacocinética y la toxicidad del fármaco, se inician los estudios de farmacología clínica en humanos.
Estos ensayos clínicos comienzan por realizarse en unos pocos de voluntarios sanos (entre 20 y 50). Son los estudios en Fase I. Serían el primer contacto del medicamento con personas, y esencialmente tratan de fijar la dosis adecuada y sus efectos adversos.
Se continúa con ensayos clínicos en pacientes. Primero en un grupo pequeño (entre 200 y 500) que son los estudios clínicos en Fase II. Para continuar con los estudios en fase III que abarcan mucha más población (entre 2000 y 5000) y por tanto generalmente son multicéntricos. Enfocados sobre todo a determinar la eficacia y seguridad del producto. Tras los cuales se procede a autorizar la comercialización.
Limitaciones de estos estudios
Todos estos ensayos clínicos por razones económicas, relacionadas con motivos estadísticos, se realizan en una población no muy amplia de personas con características homogéneas (edad, sexo, raza, peso, dolencias, administración del fármaco en idénticas circunstancias, alimentación, etc). Reduciendo la variabilidad de la población se consigue reducir el tamaño muestral y sobre todo evitar la influencia de factores extraños, ajenos al fármaco, que afecten a los resultados en uno u otro sentido, dificultando evidenciar la “eficacia” del fármaco. Con ésto se reduce la duración y los costos de estos estudios. Pero ésto tiene unas consecuencias transcendentales tanto en el tema de la eficacia como en el de la seguridad del nuevo medicamento:
1º. Las reacciones adversas infrecuentes o tardías no aparecerán en un ensayo clínico con poca población e insuficiente tiempo de seguimiento. Se calcula que las reacciones adversas que acontencen con una frecuencia inferior a 1/1000 no serán detectadas en estos ensayos clínicos previos a la comercialización de un fármaco. Y por supuesto tampoco se podrán detectar los efectos secundarios que aparezcan con el uso continuado del medicamento durante años.
Por otra parte no se detectarían aquellas graves reacciones adversas más relacionadas con la idiosincracia del paciente que con los mecanismos de acción del propio fármaco.
2º. Las condiciones ideales de un estudio nunca son equiparable a lo que nos encontraremos en la práctica médica diaria: pacientes de distintas edades, sexo, raza, niveles culturales, distintas creencias, sanos o enfermos de diversas dolencias, con otros tratamientos concomitantes, etc.
Si es difícil demostrar la “eficacia” de un medicamento en las condiciones ideales de un laboratorio o de un ensayo clínico, todavía es más difícil demostrar su “efectividad” o “eficacia en condiciones reales”. Es decir en las condiciones habituales del trabajo clínico diario. En general, la “eficacia” se demostrará en estos ensayos clínicos, mientras que la “efectividad” no se demostrará hasta estudios observacionales, a más largo plazo, con el seguimiento de mucha más población, una vez comercializado el fármaco.
Igualmente, en el tema de la seguridad, este tránsito de la situación ideal, de un ensayo clínico, a la situación real que encontraremos en la práctica clínica diaria es “muy peligroso”. Se hace imprescindible la realización de estudios observacionales de farmacovigilancia que se deberían mantener durante toda la vida activa del producto. Y que se inician a partir de su comercialización con aquellos “incautos” pacientes a los que inicialmente se les prescribe, por aquellos no menos incautos médicos, “víctimas” de la industria farmacéutica. Aunque también los hay menos ingenuos y más sinvergüenzas. Se trata de la Fase IV de investigación o postcomercialización. En ella todos podemos ser “cobayas” sin saberlo. Todo depende de la formación e integridad moral de su médico.
El peligro de las variables intermedias
Desde el punto de vista de la eficacia de un producto, sería mucho más relevante y deseable demostrarla comprobando realmente que produce cambios favorables en la salud de la población, que en definitiva es nuestro último y esencial objetivo (“resultado final”). Pero ésto obligaría a estudiar indicadores más complejos como los referentes a: morbilidad, mortalidad, estado de salud y calidad de vida; fundamentalmente. Ésto alargaría en el tiempo la duración del ensayo clínico incrementando sus costos. Se retrasarían sus resultados y por tanto su comercialización y rentabilidad, esencial para la industria farmacéutica.
En estos ensayos clínicos, previos a la comercialización, la eficacia se “intuye” a partir de las variaciones en un indicador (“variable intermedia”), como son las cifras de: colesterol, tensión arterial, glucemia, etc. relacionado con el esperado cambio en el estado de salud (“resultados intermedios”), más fáciles de obtener y, sobre todo, a más corto plazo.
Es fácil de comprender que el uso de los “resultados intermedios” conlleva el riesgo de aceptar como eficaz un medicamento que sólo mejora el indicador, pero no realmente la salud. Por ejemplo, puede haber un medicamento que sea muy eficaz descendiendo la glucemia (“resultado intermedio”), pero que aumente la mortalidad por insuficiencia cardíaca, como ha pasado con la Rosiglitazona (AVANDIA®).
Inseguridad de los nuevos medicamentos
Todo medicamento sale al mercado en “libertad condicional” y sólo su uso durante muchos años y por cientos de miles de personas le invisten de la necesaria seguridad y eficacia.
Es necesario señalar que paradójicamente, mientras que hoy día es obligatorio un “consentimiento informado” con la autorización del paciente para realizarle una prueba diagnóstica -posiblemente esencial para llegar a un diagnóstico cierto y por tanto crucial para sus intereses- no se exija su conformidad para darle un nuevo fármaco, de riesgos no conocidos aún del todo, y casi siempre innecesario pues existen alternativas más seguras en el mercado. Por cierto: más económicas.
Sin embargo, según la Ley General de Sanidad (14/1986 del 25 de Abril), en su artículo 10, se recoge que toda persona tiene derecho:
“A ser advertido de si los procedimientos de pronóstico, diagnóstico y terapéuticos que se le apliquen pueden ser utilizados en función de un proyecto docente o de investigación, que, en ningún caso, podrá comportar peligro adicional para su salud. En todo caso será imprescindible la previa autorización, y por escrito, del paciente y la aceptación por parte del médico y de la dirección del correspondiente centro sanitario”.
Ahora entenderán por qué debemos recomendar (a profesionales y pacientes) que ¡no utilicen medicamentos nuevos!. Es de sentido común, aún más si para la dolencia que se trate, existen medicamentos eficaces y de probada seguridad por su tiempo en el mercado. Porque, aunque les parezca asombroso, desconcertante e irracional: para la autorización de un fármaco no se exigen estudios comparativos de eficacia o seguridad con los ya existentes.
Se actúa como si no existieran medicamentos efectivos y seguros a disposición de los profesionales; como si ese nuevo medicamento fuera el primero que aparece para esa dolencia. Generalmente sólo se compara con un placebo. Y por tanto: “se autoriza por haber demostrado ser mejor que nada”. Lógicamente se están autorizando fármacos no siempre mejores que los previos, sino a veces menos eficaces y/o más peligrosos. Lo más desconcertante es que el Estado sea cómplice de esta situación e incluso acabe financiando estos nuevos medicamentos casi siempre a un precio superior a los ya existentes.
Por tanto, un buen profesional sólo en muy contadas ocasiones debería de utilizar un nuevo medicamento (contraindicación o ineficacia de los conocidos). Y usted, paciente, debería de preocuparse por preguntarle a su médico: ¿qué le está prescribiendo? Y si es un nuevo medicamento ¿Por qué lo hace? ¡No arriesgue innecesariamente su salud!
