Interesante revisión acerca de los marcadores subrogados o indirectos en Therapeutic Iniciative:
Los médicos se guían a menudo por marcadores “sustitutivos” o “indirectos” en el manejo de los medicamentos, sobre todo en enfermedades crónicas como la diabetes mellitus tipo II o la enfermedad cardiovascular. La FDA define “sustitutivo” o “subrogado” como «un test de laboratorio o un signo físico que en los ensayos terapéuticos sustituye al resultado clínicamente significativo (end point), que es el que mide directamente como un paciente se siente, funciona o sobrevive». Se trata, pues, de marcadores indirectos como la hemoglobina glicosilada (HbA1c) para la diabetes, la lipoproteína de densidad del colesterol (LDL-C), la presión arterial para la enfermedad cardiovascular, la densidad mineral ósea (DMO) para la osteoporosis, etc.
Los marcadores indirectos pueden conducir a la toma de decisiones erróneas si se utilizan para predecir riesgos de morbilidad o mortalidad o para modificar la farmacoterapia. Cuando la decisión se basa en el «umbral» de un marcador sustitutivo que no tiene relevancia clínica, puede inducir a error y a un mal uso de los recursos sanitarios. Los médicos que utilizan como referencia marcadores “sustitutivos”, deben tener en cuenta lo siguiente:
1. El «empeoramiento» de un marcador subrogado no siempre significa un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad. En el colesterol total (CT), por ejemplo, a pesar de la opinión generalizada de que su elevación es un factor de riesgo de muerte, numerosos estudios han encontrado que el Colesterol no se asocia con la mortalidad, incluso que su elevación disminuye la mortalidad. Así pues, el Colesterol total no es un predictor de riesgo.
2. La «mejora» de un marcador subrogado no se traduce por una menor morbilidad y mortalidad. Hay múltiples ejemplos: Torcetrapib, reduce sustancialmente el LDL-C e incrementa el HDL-C, sin embargo, aumenta la mortalidad y la morbilidad cardiovascular. Rosiglitazona, redujo la HbA1c en la diabetes de tipo II, pero aumentó la incidencia de infarto miocardio. Fluoruros, aumentan la densidad osea pero también la incidencia de fracturas. Estimulantes de la eritropoyesis (por ejemplo, la Darbepoetina), aumentan los niveles de hemoglobina en la enfermedad renal crónica, pero con más trombosis y accidentes cerebrovasculares. Por otra parte, la magnitud del cambio de un marcador sustitutivo no predice necesariamente la magnitud del beneficio clínico. Los medicamentos para «mejorar» marcadores indirectos pueden ser perjudiciales y los médicos deben cuestionar su aplicación. Hay que liberara al médico y al paciente de perseguir números a expensas de la salud del paciente.
3. No siempre los beneficios superan a los daños, si usamos marcadores sustitutivos como objetivo terapéutico. Por ejemplo, para ajustar el tratamiento con fármacos del LDL no disponemos de ningún ensayo controlado aleatorizado (ECA) que lo evalúe con este propósito. Los 14 ECAs que compararon los beneficios de objetivos de presión arterial baja (<135/85 vs. estándar <140-160 / 90) no mostraron que los beneficios superen los daños. En la diabetes tipo 2, el ensayo ACCORD mostró que el intento de lograr una HbA1C <6,0%, en comparación con un objetivo estándar (7,0-7,9%) aumentó la mortalidad sin disminuir significativamente los eventos adversos cardiovasculares.
4. Los valores de los marcadores subrogados son muy limitados como predictores de riesgo. Algunos médicos emplean regularmente herramientas de predicción de riesgo para estimar el riesgo de morbilidad y mortalidad en el paciente individual, con marcadores indirectos en las estimaciones. Pero las limitaciones son evidentes, incluso como herramientas de predicción poblacional, por tanto, el uso de marcadores indirectos en calculadoras de riesgo es cuestionable porque no existen pruebas de beneficios clínicamente significativos, con importantes ejemplos de que pueden ser perjudiciales.