Alguna vez hemos comentado que la industria farmacéutica está siendo víctima de su propia estrategia suicida. Es verdad que durante tres décadas, el modelo ha funcionado: cualquier novedad farmacológica se convertía en un superventas. Hoy, ya no es tan fácil, sencillamente porque los profesionales está avisados: no se fían; conocen las estrategias.

(1) Fase pre-comercialización con generación de grandes expectativas.

(2) Expertos a sueldo vendiendo el nuevo producto; (3) agencias reguladoras permisivas y (4) sociedades científicas que diseñan GPC ad hoc. El resto, comidas, becas de viaje a congresos y cursos patrocinados para engrasar el sistema. 

Pero algo está pasando. El modelo flaquea. Ocurrió con el Tamiflu; ahora sucede con la vacuna del papiloma o los nuevos anticoagulantes; y puede pasar con el destinado a ser nuevo blockbuster para la insuficiencia cardiaca, el sacubitril.

Ya no es tan fácil «vender motos». Nunca volverá a serlo. No es normal que el Nexium, el Crestor o la Lyrica hayan sido blockbuster. Las propiedades intrínsecas del fármaco no los han hecho superventas; ha sido la estrategia comercial de los laboratorios. Pero el modelo está tocado. Ni profesionales ni ciudadanos van a «picar» siempre. 

Sebastián Vignoli, médico de familia y experto en lectura crítica y metodología, nos disecciona en ensayo pivotal del sacubitril. En la actualidad, más sombras que luces. Por más que el consenso del complejo médico-industrial pretenda trasmitir una idea de innovación disruptiva, hay más dudas que certezas sobre el papel en la clínica.

Never more blockbusters   

SACUBITRIL: ¿UN NUEVO PARADIGMA EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA? TODAVÍA NO, GRACIAS.

Un nuevo fármaco para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección o sistólica reducida está a punto de salir a la venta en España: Entresto (Sacubitril/Valsartan).

Ya tiene la autorización de la Agencia Europea del Medicamento y la valoración favorable de la Agencia Española del Medicamento. No Gracias ya publicó en su momento una entrada crítica con el fármaco. Esta entrada será más extensa, desgranando todos los punto problemáticos.

Sacubitril cuenta ahora también con el apoyo de la última Guia de la Práctica Clínica sobre insuficiencia cardíaca de la Sociedad Europea de Cardiología (1).

Lo han situado como tratamiento de 3ª línea; hay que dar primero un IECA y un bloqueador beta a la dosis máxima tolerada y a continuación un antagonista de la aldosterona. En el caso de que el paciente siga sintomático y tenga una fracción de eyección ≤35%, podríamos dar sacubitril/valsartan sustituyendo al IECA.

La indicación puede parecer prudente (ver arriba algoritmo), pero ya sabemos que, una vez comercializado el medicamento, las indicaciones se empiezan a relajar y pasa de 3ª a 2ª o 1ª línea, e incluso se usa en patologías para las cuales no tiene indicación. Todo hace pensar que será un fármaco caro y seguramente hará falta visado del especialista (cardiólogo). Pero eso de entrada, después ya veremos.

El estudio pivotal de sacubitril/valsartan (porque sólo tiene uno) es el ensayo clínico PARADIGM-HF(2), publicado en la revista médica más importante del mundo, The New England Journal of Medicine, en septiembre de 2014.

Este estudio muestra como la combinación de sacubitril/valsartan comparado con enalapril, reduce la morbimortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida. 

Es un estudio importante ya que obtiene resultados positivos en medidas de resultado duras: enfermedad y muerte.

Ahora bien, este estudio no es el mejor estudio que se podía haber hecho y tiene algunos problemas importantes.

Lo que hace falta en medicina son buenos estudios. Siempre hay que tratar de hacer el mejor estudio posible, con la muestra adecuada, el comparador adecuado, a la dosis adecuada, un diseño sin sesgos aparentes, un tiempo de seguimiento adecuado y medidas de resultados importantes (variables duras, si la enfermedad es mortal o grave). Si esto no se hace así y el estudio deja lagunas sin resolver o plantea dudas, hace falta otro estudio para aclararlas. 

Además, siempre que sea posible, hay que replicar el estudio para asegurarnos que es reproducible y el positivo no es un falso positivo debido a los sesgos o el error aleatorio (3).

Cuando el estudio sobre una intervención o tratamiento tiene problemas o posibles sesgos, y posteriormente se hace otro mejor, en el 40’2% de los casos el primer estudio estaba equivocado, es un falso positivo (4). Habéis leído bien, ¡un 40’2%!.

Con esa tasa de errores, hay que ser extremadamente cautelosos.

Como se observa en la tabla anterior, sacubitril/valsartan, comparado con enalapril, reduce el riesgo de muerte cardiovascular un 20%, un 21% el riesgo de ingreso por insuficiencia cardíaca y un 16% el riesgo de mortalidad global.

Son unos resultados buenos, si no fuera porque el estudio tiene problemas de diseño y ejecución.

Existe una duda razonable de que el resultado sea debido a esos sesgos, y no al efecto del fármaco. Vamos a ello.

PROBLEMAS DE DISEÑO DEL ESTUDIO PARADIGM-HF

Comparador y dosificación

El estudio PARADIG-HF compara dos fármacos en el grupo experimental (sacubitril y valsartan) contra uno en el grupo control (enalapril). Por si esto no bastara, compara la dosis máxima del fármaco experimental (200mg bid) contra una dosis submáxima de enalapril (10 mg bid).

Entonces, ¿el buen resultado del estudio se debe al efecto de sacubitril?. Pero, ¿ podría ser que fuese porque al sacubitril se le añade valsartan?; o ¿podría ser también porque se utiliza la dosis máxima de valsartan (320mg/día) contra una dosis submáxima de enalapril (20mg/día)?

No lo sabemos ni lo podremos saber, al menos con este estudio.

Período de entrada (run-in period)

El estudio, para eliminar intolerantes, antes de la aleatorización de los pacientes de la muestra al grupo experimental o control, hace pasar a todos por un período de entrada. Primero les da enalapril 15 días y después sacubitril/valsartan 29 días (¿por qué durará el período de entrada del fármaco experimental el doble que el del comparador? A mí me crea suspicacias). Un 19% de la muestra inicial abandona el estudio después del periodo de entrada.

¿Por qué usan los investigadores el período de entrada? Es un diseño que ha dado un montón de problemas en el pasado. El período de entrada elimina a los intolerantes. Hacer esto, que puede parecer un detalle nimio, es obvio que sobreestima el efecto del fármaco. Pero no sólo eso: un período de entrada puede convertir un resultado negativo en positivo. Y para muestra un botón.

Un ensayo clínico, publicado en 1989 en el NEJM, que comparaba aspirina con placebo para la prevención primaria de la mortalidad cardiovascular en médicos hombres sanos, demostró un asombroso 44% de reducción del riesgo de infarto de miocardio (5). El estudio eliminó a los intolerantes mediante un período de entrada.

De forma casi simultánea, se publicó un estudio en el BMJ con una muestra similar (médicos hombres sanos) y que estudiaba lo mismo: prevención primaria de la morbimortalidad cardiovascular con aspirina, comparado con placebo (6). Pero este ensayo clínico no tenía período de entrada y no eliminó los intolerantes; el beneficio de las aspirina se esfumó. El efecto beneficioso de la aspirina en el primer estudio fue nulo en el segundo, sin periodo de entrada.

¿Se debe el resultado positivo del estudio PARADIGM-HF al efecto del fármaco o al sesgo introducido por el periodo de entrada que elimina a los intolerantes?

No lo sabemos ni lo podremos saber, al menos con este estudio.

PROBLEMAS DE EJECUCIÓN DEL ESTUDIO PARADIGM-HF

Cambio de un criterio de inclusión con el estudio en marcha

Al leer el estudio publicado en el NEJM, en la sección de Métodos, aclara que hubo una enmienda en el protocolo, el 15 de diciembre de 2010: se modificó un criterio de inclusión, bajando la fracción de eyección requerida de ≤40% a ≤35%.

Los autores no explican el motivo de este cambio. Si echamos una ojeada al protocolo registrado en clinicaltrials.gov, ahí tampoco explica el motivo de este cambio.

Sí se observa que, aunque en el artículo publicado dice que la modificación se hizo el 15 de diciembre de 2010, en el registro consta julio de 2011. El ensayo clínico empezó en diciembre de 2009, y la modificación se produjo 19 meses después (la duración total fue de 53 meses), con más de un tercio del estudio realizado.

¿Es correcto realizar este tipo de cambio con más de un 1/3 del estudio ya hecho? ¿Qué modificaciones provoca? A mi, de entrada no me parece demasiado correcto. Hay que tener una razón de peso para hacer algo así.

Al final, en un video colgado en Internet, pude escuchar al investigador principal, el Dr. John McMurray, explicar que hicieron esa modificación por el temor de no tener suficientes eventos. Y si no se tienen suficientes eventos, se corre el riesgo de no llegar a la significación estadística.

O sea, con el protocolo y la muestra inicial, con más de 1/3 del estudio realizado, se decide, por temor a no registrar suficientes eventos, seleccionar a los pacientes un poco más graves, bajando el criterio de inclusión de la fracción de eyección de ≤40% a ≤35%.

¿Puede afectar esto al resultado del estudio?

Yo creo que sí. Como mínimo, puede sobreestimar el efecto del fármaco al tratar a pacientes un poco más graves.

Finalización precoz

Según el protocolo, el seguimiento inicial del estudio era de casi 3 años (34 meses). Pero el estudio finalizó antes, a los 27 meses, un 20% menos de lo inicialmente planificado. El artículo del NEJM explica que se había pasado el umbral a partir del cual el beneficio del tratamiento estaba muy claro. Esto puede parecer razonable. Pero no es así.

Primero, una disminución de un 16% del riesgo de muerte no me parece abrumador. Y segundo, sabemos que la finalización precoz es una de los principales mecanismos por el cual se infla o sobreestima el beneficio de una intervención (7).

¿Cuánto se sobreestima? ¿Lo tenemos cuantificado? Pues sí.

La finalización precoz podría sobreestimar el efecto de una intervención hasta un 29% (8).

Un 29% es mucho, ¿no?

OTROS PROBLEMILLAS

Conflictos de interés

El estudio PARADIGM-HF ha sido financiado por Novartis, el laboratorio que fabrica y vende el medicamento.

¿Podría ser que este nimio conflicto de interés afecte en algo al estudio?

Pues no lo sé. Pero, ¿por qué el 75% de los ensayos clínicos financiados por la industria son positivos, y si los financia el gobierno sólo el 50%? (9)

Ya, lo sé, lo sé. Hoy por hoy pedir que los laboratorios no financien los ensayos clínicos es ciencia ficción.

Pero, ¿sería al menos posible que las autorías de las Guías de la Práctica Clínica estén libres de conflictos de interés?

La última Guía de Insuficiencia Cardíaca (1) de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC), antes citada, se posiciona a favor de sacubitril. Dicha guía tiene 85 páginas. El documento que informa de los conflictos de interés de los autores de la guía tiene 53 páginas (disponible un poco más abajo del enlace de la guía, hay un enlace de Declaration of interest).

El presidente de la guía, el Dr. Ponikowski, tiene 2 páginas para el solito. Entre 2014 y 2015 tiene nada menos que 33 colaboraciones con la industria. Arriba tenéis el listado.

¿Existe algún cardiólogo experto en insuficiencia cardíaca en la ESC libre de conflictos de interés? ¿Y en Europa? ¿Hay cardiólogos sin conflictos de interés que puedan elaborar las guías de la práctica clínica?

Validez externa

La población muestra del estudio PARADIGM-HF tiene una edad media de unos 64 años.

Esta edad no es en absoluto representativa de los pacientes habituales con insuficiencia cardiaca, que tienen una edad más avanzada.

Entonces, ¿se pueden extrapolar los resultados a nuestros pacientes normales?. Pues hay que tener cautela, ya que sabemos que los pacientes mayores son los más sensibles a padecer efectos adversos.

Medidas de resultado combinadas

El outcome primario del estudio es la combinación de muerte cardiovascular y el primer ingreso por insuficiencia cardíaca.

Nunca me han gustado las medida de resultado combinados, aunque bien es cierto que, además de inconvenientes, pueden tener ventajas (10).

Cuando vemos una medida de resultado combinada, hay que preguntarse en qué medida de resultado tiene el efecto el fármaco. Porque no es igual tener efecto sobre los ingresos que sobre la mortalidad.

En este caso, los investigadores del estudio PARADIGM-HF lo hacen bien. Calculan el tamaño muestral basándose en la muerte cardiovascular y no en la combinación (8000 pacientes, 34 meses, 1229 muertes CV, para detectar un 15% de reducción de mortalidad CV con 80% potencia estadística y p<0’05). Si no fuese así, habría que preguntarse si tiene suficiente potencia estadística para detectar diferencias en la mortalidad CV medida por separado.

Permitidme aquí hacer un comentario. Los ingresos hospitalarios son una medida de resultado subrogada. No hay una clara correlación entre la mortalidad y los ingresos, de tal manera que en un tercio de los casos, podemos disminuir los ingresos hospitalarios y aumentar la mortalidad (11).

CONCLUSIÓN

El efecto sobre la morbimortalidad observado en el estudio, ¿se debe al fármaco?, o ¿quizás pueda deberse, al menos en parte, a haber cambiado el criterio de inclusión, seleccionando pacientes más graves? ¿Y si también tiene la culpa, aunque sea parcialmente, haber finalizado el estudio de manera precoz? ¿Y el periodo de entrada? ¿Y la dosis del comparador? ¿Y por comparar dos fármacos contra uno?

No lo sabemos, ni lo podremos saber; hace falta otro estudio para averiguarlo.

¿Veis por qué es importante realizar el mejor estudio posible?

Siempre habrá errores y sesgos, por supuesto. Eso es inherente a la ciencia y la investigación. Pero los problemas que podamos evitar, evitémoslos. Si sabemos que los problemas descritos en este artículo pueden sesgar el estudio, hay que evitarlos.

Para algunos, estos problemas son menores que los beneficios mostrados por el fármaco. Pero el asunto es que los beneficios encontrados pueden deberse a los sesgos. El efecto de todos los sesgos combinados puede sobrepasar el efecto del fármaco, observado en el ensayo PARADIGM-HF; pueden inflar el resultado, e incluso convertir un resultado negativo en positivo.

Y ahora, ¿qué hay que hacer?.

La medicina mainstream lo tiene claro: todo recto y sin curvas.

El fármaco cuenta con el beneplácito de los expertos y de las guías.

Los problemas que acabo de describir son, para ellos/as, «problemillas» que en absoluto cuestionan la eficacia de sacubitril/valsartan. Para ellos/as, yo soy un «nihilista terapéutico», un «extremista que ve sesgos y conflictos de interés por todos lados».

¿Me estaré volviendo majara?

Yo creo que no. Lo que pido es prudencia.

La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida ya tiene tratamientos que modifican el pronóstico. No estamos hablando de una enfermedad sin tratamiento.

Antes de añadir un nuevo fármaco al arsenal terapéutico, hay que estar bien seguras/os.

Un solo estudio, y máxime cuando puede tener sesgos que afecten seriamente el resultado, no es suficiente.

¿Sacubitril? Todavía no, gracias.

Sebastián Vignoli Carradori es médico de familia

REFERENCIAS

1. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JGF, Coats AJS, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2016;37(27).
2. McMurray JJV, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, et al. Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med. 2014 Aug 30;140830040023009.
3. Ioannidis JP a. Why most published research findings are false. PLoS Med. 2005 Aug;2(8):e124.
4. Prasad V, Vandross A, Toomey C, Cheung M, Rho J, Quinn S, et al. A decade of reversal: an analysis of 146 contradicted medical practices. Mayo Clin Proc. Elsevier; 2013 Aug 8;88(8):790–8.
5. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health Study. Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group. N Engl J Med. 1989 Jul 20;321(3):129–35.
6. Peto R, Gray R, Collins R, Wheatley K, Hennekens C, Jamrozik K, et al. Randomised trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors. Br Med J (Clin Res Ed). 1988 Jan 30;296(6618):313–6.
7. Ioannidis JP a. Why most discovered true associations are inflated. Epidemiology. 2008;19:640–8.
8. Bassler D, Briel M, Montori VM, Lane M, Glasziou P, Zhou Q, et al. Stopping randomized trials early for benefit and estimation of treatment effects: systematic review and meta-regression analysis. JAMA. American Medical Association; 2010 Mar 24;303(12):1180–7.
9. Bourgeois FT, Murthy S, Mandl KD. Outcome reporting among drug trials registered in ClinicalTrials.gov. Ann Intern Med. 2010 Aug 3;153(3):158–66.
10. Ferreira-González I, Alonso-Coello P, Solà I, Pacheco-Huergo V, Domingo-Salvany A, Alonso J, et al. Variables de resultado combinadas en los ensayos clínicos. Rev Española Cardiol. Elsevier; 2008 Mar 1;61(3):283–90.
11. Hemkens LG, Contopoulos-Ioannidis DG, Ioannidis JPA. Concordance of effects of medical interventions on hospital admission and readmission rates with effects on mortality. Can Med Assoc J. 2013 Dec 10;185(18):E827–37.