Las publicaciones en el New England Journal of Medicine de los ensayos clínicos de las vacunas covid19 de Pfizer-BioNTech y de Moderna no aclaran todas las dudas esenciales. Se precisaría el acceso a los datos originales («brutos»). Publicamos a este respecto el texto de Peter Doshi, del pasado 4 de enero de 2020 en el British Medical Journal.
Este texto complementa el previo, del mismo autor, antes de la publicación de dichos ensayos clínicos en el New England, traducido y publicado en NoGracias.
Por si interesa, la síntesis de los ensayos clínicos de las vacunas Pfizer y Moderna del BIT Navarra.
Peter Doshi: Las vacunas de Pfizer y Moderna, “95% de eficacia” – necesitamos más detalles y los datos brutos.
Enero 4, 2021
Hace cinco semanas, cuando planteé algunas cuestiones sobre los resultados de los ensayos clínicos de las vacunas de Pfizer y Moderna para la covid-19, todo lo que había de dominio público eran los protocolos los estudios y unas pocas notas de prensa. A fecha de hoy disponemos de dos publicaciones en revistas científicas y unas 400 páginas de datos resumidos, disponibles en forma de múltiples informes elaborados por la FDA, o bien presentados a dicha agencia por cada compañía fabricante de la vacuna ARNm de forma previa a la autorización de emergencia. Algunos de resultados son tranquilizadores, otros no. A continuación comento mis nuevas preocupaciones sobre la credibilidad y la relevancia de los resultados notificados de eficacia.
“Sospecha de covid-19”
Toda la atención se ha centrado en los llamativos resultados de eficacia: Pfizer notificó 170 casos de covid-19 confirmados por PCR, 8 en el grupo “vacuna” y 162 en el grupo “placebo”. El hecho de que se obtuvieran números tan bajos de casos tiene relación con el establecimiento de una categoría de enfermedad llamada “sospecha de covid-19”; esto es, pacientes con síntomas de covid-19 sin prueba PCR que lo confirmara. Según el informe de la FDA sobre la vacuna de Pfizer, hubo un total de 3410 casos de sospecha de covid-19 no confirmados en la población global del estudio: 1594 en el grupo “vacuna” frente a 1816 en el grupo “placebo”.
Los casos de “sospecha” fueron 20 veces más que los “confirmados” y, por ello, esta categoría de la enfermedad no debería ignorarse simplemente por no contar con un resultado positivo de la prueba PCR. Al contrario, ello hace aún más urgente entender la cuestión. La estimación de la eficacia de la vacuna para evitar el desarrollo de síntomas de covid-19, con o sin un resultado positivo de la prueba PCR, estaría en torno a una reducción del riesgo relativo del 19% (ver la nota al final), muy lejos del umbral de eficacia del 50% establecido por los reguladores para su autorización. La eficacia de la vacuna se mantiene baja, 29% incluso si eliminamos los casos de comienzo en los primeros 7 días tras la vacunación (409 en el grupo con la vacuna de Pfizer frente a 287 en el grupo placebo), grupo que debería incluir a la mayoría de los casos con síntomas por reactividad de la vacuna a corto plazo (ver la nota al final).
La eficacia de la vacuna disminuiría drásticamente si muchos o la mayoría de estos casos de sospecha se hubieran dado en personas que presentaron un resultado falso negativo en la prueba del PCR. Sin embargo, sabiendo que los cuadros gripales los producen innumerables gérmenes (rinovirus, virus influenza, otros coronavirus, adenovirus, virus respiratorio sincitial, etc.), algunos o muchos de los casos de sospecha de covid-19 quizá pueden haberse debido a distintos agentes infecciosos.
Pero ¿por qué debería preocuparnos la etiología? Porque si quienes fueron diagnosticados de “sospecha de covid-19” tuvieron esencialmente la misma evolución clínica que los casos confirmados de covid-19, la suma de casos de “sospecha” y “confirmados” podría ser una variable más interesante desde un punto de vista clínico, que solo los casos “confirmados”.
Incluso si los casos confirmados de covid-19 tuvieran en general mayor gravedad que los casos de “sospecha de covid-19”, deberíamos tener presente que, al final, no es la gravedad clínica media lo importante, sino la incidencia de casos graves que conllevan ingreso hospitalario. Dado que los casos de “sospecha de covid-19” fueron 20 veces más que los “confirmados” y considerando que los ensayos no se diseñaron para valorar si las vacunas pueden interrumpir la transmisión del virus, parece procedente realizar un análisis de la enfermedad grave al margen de cuál sea el agente etiológico; es decir, valorar las tasas de hospitalización, casos de UCI y fallecimientos en los participantes del estudio. Esta es la única forma de evaluar la eficacia real de las vacunas para mitigar los efectos de la pandemia.
Hay una evidente necesidad de datos que den respuesta a estas cuestiones, pero el informe de 92 páginas de Pfizer ni siquiera menciona los 3410 casos de “sospecha de covid-19”. Tampoco se comenta en su publicación en el New England Journal of Medicine. Tampoco ninguno de los informes sobre la vacuna de Moderna hacen referencia a ello. La única fuente que parece haber publicado esta información es la revisión de la FDA sobre la vacuna de Pfizer.
Los 371 individuos excluidos del análisis de eficacia de la vacuna de Pfizer
También necesitamos más datos para analizar una cuestión no explicada en una tabla de la revisión de la FDA sobre la vacuna de Pfizer: 371 individuos fueron excluidos del análisis de eficacia debido a “importantes desviaciones del protocolo en los 7 días siguientes a la segunda dosis”. Lo que es preocupante es el desequilibrio en el número de individuos excluidos según los grupos de aleatorización: 311 en el grupo “vacuna” frente a 60 en el grupo “placebo”. (Por el contrario, en el ensayo de Moderna, tan sólo hubo 36 personas excluidas del análisis de eficacia debido a una “desviación importante del protocolo”: 12 en el grupo “vacuna” frente a 24 en el grupo “placebo”).
¿En qué consistían esas desviaciones del protocolo en el estudio de Pfizer y por qué se excluyeron cinco veces más participantes en el grupo “vacuna”? El informe de la FDA no lo aclara y estas exclusiones son incluso difíciles de visualizar en el informe de Pfizer y en la publicación en la revista científica.
Medicación para la fiebre y el dolor, ausencia de enmascaramiento y comités independientes de supervisión de resultados
El mes pasado expresé mi preocupación sobre el posible papel como factor de confusión de los medicamentos para el dolor y la fiebre empleados en el tratamiento de los síntomas. Sugerí que estos fármacos podrían enmascarar los síntomas, llevando a una detección de casos de covid-19 inferior a la real, posiblemente en mayor medida en las personas que recibieron la vacuna debido al intento de prevenir o tratar las reacciones adversas. Sin embargo, parece que este posible factor de confusión tuvo muy escaso efecto : los resultados indican que los individuos del grupo “vacuna” tomaron dichos medicamentos 3–4 veces más frecuentemente que el grupo “placebo” (al menos en la vacuna de Pfizer; Moderna no lo publicó tan claramente) pero su uso se concentró presumiblemente en la primera semana después de la vacunación para aliviar los efectos adversos sistémicos y locales posteriores a la inyección y no parecen tener impacto en las curvas de incidencia acumulada que sugieren una tasa de casos de covid-19 confirmados casi constante a lo largo del tiempo, con fecha de inicio de los síntomas mucho más allá de una semana tras la administración de la vacuna.
Dicho lo cual, la mayor tasa de utilización de medicación en el grupo “vacuna” es motivo de preocupación sobre una posible rotura no oficial del enmascaramiento. Dada la reactividad de las vacunas, es difícil creer que los participantes e investigadores no pudieran adivinar razonablemente el grupo de tratamiento en el que estaban. La variable principal en los ensayos es relativamente subjetiva, lo que hace que la ausencia de enmascaramiento sea un importante motivo de preocupación. Ni la FDA ni las compañías han demostrado formalmente la fiabilidad del procedimiento de enmascaramiento y sus efectos sobre los datos publicados de las variables estudiadas.
Tampoco tenemos información suficiente sobre los procedimientos de los comités independientes de supervisión de resultados que contabilizaron los casos de covid-19. ¿Estaban enmascarados los datos de anticuerpos y la información sobre los síntomas de los participantes durante la primera semana tras la vacunación? ¿Qué criterios emplearon, y por qué, en el caso de evento primario como variable notificada por el paciente (síntomas de covid-19) acompañada de un resultado de la prueba PCR? Incluso, ¿eran necesarios esos comités? También es importante entender quién formaba parte de esos comités. Mientras que Moderna ha facilitado los nombres de los cuatro miembros del comité de supervisión –todos ellos médicos vinculados a la universidad-, el protocolo de Pfizer menciona que tres empleados de Pfizer realizaron este trabajo. Sí, trabajadores de Pfizer.
¿Cuál es la eficacia de la vacuna en personas que ya pasaron covid?
En los ensayos de Moderna y Pfizer, se excluyó la participación de individuos con una historia conocida de infección por SARS-CoV-2 o diagnóstico previo de covid-19. Aun así, 1125 (3,0%) y 675 (2,2%) de los participantes en los ensayos de Pfizer y Moderna, respectivamente, resultaron ser positivos a SARS-CoV-2 en el momento inicial.
No se ha reparado mucho en los resultados sobre eficacia y seguridad de las vacunas en estas personas pero, dado que cada vez es mayor la proporción de quienes han pasado la infección por covid en la población de muchos países, esta información es importante, más aún cuando los Centros para el Control de las Enfermedades (CDC) de EEUU recomiendan ofertar la vacuna “independientemente de la historia previa de infección sintomática o asintomática por SARS-CoV-2”. Consejo congruente con las conclusiones de la agencia sobre la vacuna de Pfizer, donde se dice que tiene una eficacia ≥92% y que “no hay motivos específicos de preocupación por la seguridad” en personas con infección previa por SARS-CoV-2.
Según mis cuentas, Pfizer aparentemente notificó 8 casos de covid-19 confirmados y sintomáticos en personas que eran positivas a SARS-CoV-2 al inicio (1 en el grupo “vacuna” y 7 en el grupo “placebo”), tal como se desprende de las diferencias entre las Tablas 9 y 10). Moderna notificó un caso (grupo placebo; Tabla 12).
Pero, con tan solo entre 4 y 31 casos de reinfección documentados en el mundo, ¿cómo es posible que, en ensayos de sólo decenas de miles de participantes, con una mediana de seguimiento de sólo dos meses, hubiera 9 casos confirmados entre quienes tenían infección por SARS-CoV-2 en el momento inicial? ¿Es esto demostración de evidente eficacia de la vacuna, tal como parecen apoyar los CDC? ¿O podría no tener relación con reinfección alguna y ser resultado de algo diferente, como la prevención de síntomas de covid-19, probablemente por la vacuna o por el uso de medicamentos que suprimen los síntomas?
Necesitamos los datos brutos.
Para abordar las muchas de estas cuestiones pendientes se requiere el acceso a los datos brutos del ensayo. Sin embargo, ninguna compañía parece haber compartido datos con ningún tercero hasta la fecha.
Pfizer dice que facilita los datos “bajo solicitud y sujeto a revisión”. No es hacer públicos los datos, bien lejos, pero al menos deja una puerta abierta. No está claro cuán abierta, ya que el protocolo del estudio dice que Pfizer sólo comenzará a dar acceso a los datos 24 meses después de la finalización del estudio.
La declaración de cesión de datos de Moderna establece que “pueden estar disponibles bajo petición una vez el ensayo haya finalizado”. Esto es, a mediados o finales de 2022, dado que la duración prevista del seguimiento es de 2 años.
Las cosas pueden ser no muy diferentes en el caso de la vacuna de Oxford/AstraZeneca, que han prometido acceso a los datos individuales por persona “cuando el ensayo haya finalizado”. En la información sobre la vacuna rusa Sputnik V, disponible en ClinicalTrials.gov, se dice que no está previsto facilitar los datos individuales.
Sin embargo, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) y Health Canada, puede que faciliten datos sobre las vacunas con bastante mayor antelación. La EMA ya se ha comprometido a publicar los datos remitidos por Pfizer en su portal “a su debido tiempo”, tal como también ha anunciado Health Canada.
Peter Doshi, director asociado de The BMJ.
Conflicto de intereses: He estado demandando la publicación de protocolos de ensayos de vacunas y he firmado cartas abiertas pidiendo independencia y transparencia en la toma de decisiones relacionadas con la vacuna Covid-19.
Nota al pie:
Los cálculos realizados en este artículo son los siguientes: 19% = 1 – (8+1594)/(162+1816); 29% = 1 – (8 + 1594 – 409)/(162 + 1816 – 287). He ignorado los denominadores al ser similares entre los grupos.
Artículo original (en inglés), publicado en BMJ (Opinión) en:
Traducción realizada por Juan Erviti, verificada y corregida por Juan Gérvas.
| This material has been translated into Spanish by Juan Erviti and Juan Gérvas. BMJ Publishing Group take no responsibility for the accuracy of the translation from the published English language original and are not liable for any errors that may occur. |
Hola, no se puede acceder a los enlaces del BIT Navarra de la síntesis de los estudios.
Podrían adjuntarlos en un mail?
Gracias!