La aprobación del aducanumab. ¿A quién sirve la FDA? (I) Por David Serantes.

El 7 de junio de este año la FDA aprobó el aducanumab para el tratamiento del Alzheimer, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el β-amiloide desarrollado por Biogen y Eisai. Esta decisión ha recibido numerosas críticas por parte de investigadores, clínicos y organizaciones independientes [1] [2] porque no hay evidencia sólida que apoye que este fármaco puede implicar un beneficio palpable para los pacientes. Además, recientes investigaciones sobre las interacciones entre la FDA y Biogen han acentuado las sospechas sobre los conflictos de interés que podrían subyacer bajo la resolución de la FDA.

A continuación, resumo el proceso que ha llevado a aprobar de este fármaco. En un primer artículo abordaré la evidencia acerca de la eficacia del aducanumab y en un segundo, cómo se ha aprobado, qué ha sucedido desde entonces y qué implicaciones tiene esta decisión.

 

  1. Evidencia sobre la eficacia del aducanumab

Hasta el momento no hay un tratamiento que consiga enlentecer la progresión de la enfermedad de Alzheimer. La eficacia de los tratamientos sintomáticos (inhibidores de la acetilcolinesterasa y memantina) deja mucho que desear[3] [4]. La hipótesis de la acumulación de amiloide en el cerebro como un evento inicial en la patogenia del Alzheimer ha propiciado que en los últimos veinte años se hayan intentado desarrollar fármacos dirigidos a reducir la producción, antagonizar la agregación o aumentar el aclaramiento cerebral de esta sustancia, pero ninguno ha demostrado hasta el momento claros beneficios clínicos[5] [6]. Esto hace pensar que quizá esta no sea la mejor vía para modificar el curso de esta enfermedad, pues no son descartables otras hipótesis como que la acumulación de β-amiloide fuese más un epifenómeno que una causa del Alzheimer[7].

Los primeros datos sobre la eficacia del aducanumab proceden de un ensayo de fase Ib en 164 pacientes con Alzheimer con síntomas leves, divididos en cuatro grupos que recibieron aducanumab con dosis entre 1 mg/kg y 10 mg/kg o placebo. En 2016, Biogen informó de que existía una relación dosis-respuesta fuerte entre el aducanumab y la reducción de β-amiloide evaluada mediante PET, así como una relación dosis-respuesta parcial para evaluaciones cognitivas. Tras conocerse los resultados preliminares de este ensayo, en 2015 se iniciaron dos ensayos clínicos aleatorizados (EMERGE[8] y ENGAGE[9]) para evaluar la eficacia y seguridad del aducanumab en personas de entre 50 y 85 años con deterioro cognitivo leve debido a Alzheimer o con Alzheimer leve. Tenían un diseño similar: doble ciego, controlados con placebo, con 1638 y 1647 participantes respectivamente, y una duración prevista de 78 semanas. Los outcomes primarios para ambos estudios fueron los cambios en la escala de demencia CDR-SB y como outcomes secundarios se emplearon otras escalas de demencia (MMSE, ADAS-Cog 13 y ADCS-ADL-MCI). 

La FDA permitió a Biogen saltarse los ensayos de fase 2 para hacer directamente estos ensayos de fase 3, de forma que, en el momento de iniciar estos, no se disponía de la suficiente información para saber qué dosis de aducanumab serían las óptimas. En el ensayo en fase Ib se observó que los participantes tratados con dosis altas de aducanumab y los portadores del alelo ApoE4 desarrollaron ARIAs (Amyloid β-Related Imaging Abnormalities, principalmente edema cerebral y microhemorragias) en una proporción importante, por lo que los ensayos ENGAGE y EMERGE se diseñaron inicialmente para testar solo dosis bajas (hasta 6 mg/kg de aducanumab) en portadores de ApoE4, mientras que los no portadores podrían recibir hasta dosis de 10 mg/kg.

Posteriormente, en otros ensayos con otros anticuerpos monoclonales anti-amiloide se observó que las ARIAs solían ser benignas y reversibles si se reconocían de forma temprana, lo que llevó a que en marzo de 2017 se introdujeran modificaciones en el protocolo para permitir que los portadores del alelo ApoE4 recibieran también dosis de hasta 10 mg/kg. Estos cambios afectarían a la validez e interpretabilidad de los análisis de futilidad que preespecificaban los protocolos si estos análisis intermedios no se retrasaban, pero no se alteraron estos tiempos[10].

En junio de 2018 ambos estudios alcanzaron el reclutamiento completo y en diciembre de ese año se recogieron los últimos datos para los análisis de futilidad. En marzo de 2019 Biogen anunció en un comunicado de prensa que los análisis de futilidad apuntaban a que el aducanumab no lograba mejoría en las escalas cognitivas ni siquiera en los grupos con dosis altas, por lo que ambos estudios se interrumpieron. Pero en octubre de 2019, siete meses después de que se conociese esta información, Biogen cambió de opinión y afirmó que análisis subsecuentes -que contaban con datos de otros 318 participantes- mostraban que aquellos que recibieron dosis altas de aducanumab en el EMERGE presentaban una mejoría en las escalas de demencia frente a quienes recibieron placebo; el grupo de dosis bajas de aducanumab no se vio esta mejoría frente al grupo placebo[11]. Los datos del análisis de futilidad del ENGAGE mostraban que los pacientes que recibieron aducanumab, a dosis altas o bajas, tenían peores resultados que el grupo placebo para la variable primaria (la escala CDR-SB) y para la escala MMSE, aunque se observaban mejorías dosis-dependiente en otras escalas (ADAS-Cog13 y ADAS-ADL-MCI). En ambos ensayos, las imágenes de PET mostraban reducciones del volumen de amiloide dosis-dependientes con aducanumab.

Como vemos, los resultados del EMERGE y del ENGAGE eran discordantes en cuanto al impacto del anticuerpo monoclonal sobre las escalas cognitivas-funcionales. En ambos estudios los grupos que recibieron aducanumab mostraron una reducción de amiloide cerebral, pero esta es una variable subrogada cuya correlación con una mejoría clínica no ha sido demostrada; de hecho, el que todos los grupos que recibieron el fármaco presentaran reducciones en el biomarcador pero no todos tuviesen beneficios en las escalas de demencia apuntalan la observación que reseñamos más arriba: la reducción de amiloide no tiene por qué traducirse en un ganancias clínicas. Por tanto, parece claro que, si el aducanumab puede proporcionar un beneficio palpable a los enfermos, sería necesario al menos otro estudio para aclarar la incertidumbre sobre su eficacia.

Pero Biogen realizó un análisis post hoc de los datos para entender los diferentes resultados de ambos ensayos[12] y sostuvo que el pequeño grupo de portadores del alelo ApoE4 que recibieron dosis altas del fármaco en el ENGAGE se habría comportado como los del EMERGE si hubiesen recibido el anticuerpo durante más tiempo[13]. No obstante, como argumentaron los revisores estadísticos de la FDA, “no es justificable buscar en el ensayo 301 [el ENGAGE] a los pacientes más similares a los del ensayo 302 [el EMERGE] porque esto puede introducir un sesgo de selección y da la impresión de que el 302 es correcto y el 301 es erróneo, lo cual no tiene justificación más allá de los análisis post-hoc”[14]. En una reunión en diciembre de 2019 Biogen anunció que el aducanumab a dosis altas era eficaz y en julio de 2020 solicitó la aprobación a la FDA. 

En suma, la evidencia sobre la eficacia del aducanumab en pacientes con Alzheimer procede de dos ensayos (no publicados en una revista con revisión por pares, sino simplemente anunciados en una presentación de la compañía) con resultados inciertos y hasta cierto punto contradictorios. Ambos ensayos fueron interrumpidos precozmente tras un análisis intermedio[15], en el ensayo proclamado como “positivo” solo muestra beneficio clínico un subgrupo y la hipótesis de que un subgrupo de participantes del ENGAGE se habrían beneficiado de forma similar al EMERGE procede de un análisis post hoc. Incluso si el aducanumab pudiese modificar el curso clínico del Alzheimer, tesis que hasta ahora no ha sido demostrada, habría que ver de qué grado sería el potencial beneficio sobre los pacientes y sus familias, si compensa los efectos secundarios de este fármaco y a qué coste. 

Si Biogen realmente cree que el aducanumab enlentece la progresión del Alzheimer debería hacer un nuevo ensayo clínico, pero esta vez sin trampas: fijándose en los resultados finales (no en un análisis intermedio ni a través de un análisis post hoc), analizando en conjunto el total de participantes (no solo de un subgrupo) y durante el tiempo que estimen necesario para demostrar un beneficio sobre variables clínicas (haciendo caso omiso de biomarcadores cuyo correlato clínico desconocemos). Pero no lo han hecho. No lo han hecho porque hay otras vías más rápidas (y con mayor probabilidades de éxito) cuando tu objetivo es que un fármaco supere la barrera del aprobado, muestre o no un beneficio clínico, pero para eso se necesita que quien fija esa barrera sea capaz de bajarla. En el siguiente post veremos cómo ha terminado la FDA aprobando este fármaco y las implicaciones que conlleva esta decisión.

 

David Serantes es residente de primer año de Medicina Interna en el Hospital de Fuenlabrada.

 

[1] https://www.statnews.com/2021/05/30/if-the-fda-approves-biogens-alzheimers-treatment-i-wont-prescribe-it/

[2] https://www.statnews.com/2021/06/08/aducanumab-lackluster-drug-high-price/

[3] Sempere M, Palop V. ¿Sí o no a los fármacos actuales para la enfermedad de Alzheimer? Una reflexión obligada. AMF 2019;15(2):84-90

[4] McShane R, Westby MJ, Roberts E, et al. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2019;3(3):CD003154. Published 2019 Mar 20. doi:10.1002/14651858.CD003154.pub6

[5] Dunn B, Stein P, Cavazzoni P. Approval of Aducanumab for Alzheimer Disease-the FDA’s Perspective. JAMA Intern Med. 2021;10.1001/jamainternmed.2021.4607. doi:10.1001/jamainternmed.2021.4607

[6] Mintun MA, Lo AC, Duggan Evans C, et al. Donanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med. 2021;384(18):1691-1704. doi:10.1056/NEJMoa2100708

[7] Panza F, Lozupone M, Logroscino G, Imbimbo BP. A critical appraisal of amyloid-β-targeting therapies for Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2019;15(2):73-88. doi:10.1038/s41582-018-0116-6

[8] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02484547

[9] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02477800

[10] Knopman DS, Jones DT, Greicius MD. Failure to demonstrate efficacy of aducanumab: An analysis of the EMERGE and ENGAGE trials as reported by Biogen, December 2019. Alzheimers Dement. 2021;17(4):696-701. doi:10.1002/alz.12213

[11] EMERGE and ENGAGE Topline Results: Two Phase 3 Studies to Evaluate Aducanumab in Patients With Early Alzheimer’s Disease. https://investors.biogen.com/static-files/8e58afa4-ba37-4250-9a78-2ecfb63b1dcb

[12] Hay que tener en cuenta que estos análisis post hoc no tienen un poder predictivo equivalente a los análisis preespecificados y que sus conclusiones pueden, si acaso, generar nuevas hipótesis, no concluir nada sólido sobre las investigadas.

[13] https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2019/10/23/the-return-of-aducanumab

[14] https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2020/11/06/aducanumab-at-the-fda

[15] Los ensayos que se detienen precozmente por razones de eficacia tienden a mostrar un estimador puntual mayor que el verdadero efecto del tratamiento; es decir, tienden a sobreestimar el efecto del tratamiento investigado.