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2. La aprobación del aducanumab y sus implicaciones

En el artículo anterior vimos que la evidencia de la eficacia del aducanumab en pacientes con Alzheimer es pobre y contradictoria. Este anticuerpo monoclonal reduce las placas de amiloide en el cerebro, pero no está claro que aporte un beneficio clínico a los pacientes. No obstante, el 7 de junio de 2021 la FDA aprobó este fármaco -inicialmente la indicación era el tratamiento de cualquier paciente con Alzheimer, pese a que el aducanumab solo se estudió en pacientes con deterioro cognitivo leve o en fase inicial de la enfermedad, pero recientemente la FDA ha retrocedido, restringiendo su indicación a los pacientes con Alzheimer leve[1]-. A continuación, veremos cómo ha terminado la agencia reguladora estadounidense aprobando el aducanumab, qué implicaciones tiene esta decisión y qué resistencias ha suscitado.

En noviembre de 2020, el Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee de la FDA votó en contra de que la FDA aprobase el aducanumab: de los once consejeros, diez se posicionaron en contra y uno se abstuvo. Si bien las decisiones de los comités asesores de la FDA no son vinculantes, la FDA suele dejarse guiar por lo que deciden estos expertos. Pero en este caso la FDA optó por ignorar al órgano consultor. Esta decisión, contraria también a lo argumentado por los revisores estadísticos de la FDA, ha motivado una oleada de críticas que ha llegado hasta el propio Advisory Committee -tres miembros dimitieron como manifiesto de su desacuerdo con el fallo-.

Para la aprobación del aducanumab se utilizó la vía acelerada (Accelerated Approval), un programa especial regulado desde 1992 que proporciona un acceso más temprano a terapias dirigidas contra enfermedades graves con necesidades médicas insatisfechas pero cuya eficacia se sustente en ensayos clínicos que utilizan como endpoint primario marcadores subrogados, siempre que sea razonablemente probable que estos predigan un beneficio clínico. ¿Qué significa “necesidades médicas insatisfechas”? ¿Cuáles son las exigencias para considerar que una variable subrogada “razonablemente probable” predice un beneficio clínico? La laxitud presente en estos y otros requisitos exigidos para que una terapia pueda seguir esta vía de aprobación hace que terminen aprobándose tratamientos que no han demostrado suponer beneficios para los pacientes[2]. Esto viene sucediendo desde hace tiempo especialmente en el campo de la oncología, como ha señalado incansablemente Vinay Prasad[3]

Como comentamos en el anterior post, no está nada claro que la reducción de placas de β-amiloide se traduzca en una mejoría en escalas de demencia (que reflejarían un enlentecimiento de la progresión del Alzheimer). No hay más que fijarse en los ensayos con solanezumab[4], crenezumab, gantenerumab[5], bapineuzumab[6] o donanemab[7] y en la misma evidencia incierta del aducanumab. En la mayoría de los casos estos anticuerpos monoclonales anti-amiloide reducen los niveles de amiloide cerebral en imágenes de PET, pero su impacto en las escalas cognitivo-funcionales es residual e inconsistente, cuando no nulo[8].

Pero es que, como vimos, los ensayos EMERGE y ENGAGE tenían como variables primarias los cambios en la escala CDR-SB, que evalúa el impacto del deterioro cognitivo sobre la memoria, funciones ejecutivas y actividades básicas e instrumentales de la vida diaria, y como variables secundarias, otras escalas de demencia. Entonces, ¿por qué ha aprobado la FDA este fármaco basándose en su impacto sobre un marcador subrogado? Es decir, si disponemos de evidencia clínica sobre el aducanumab (aunque esta no es concluyente) ¿por qué ha usado la FDA la vía acelerada para aprobarlo? Si la FDA iba a hacer caso omiso de los ensayos en fase III, ¿para qué hacían falta estos ensayos? Muchos otros medicamentos han demostrado reducir las placas de amiloide en el cerebro de personas con Alzheimer, pero no han mostrado beneficios clínicos y no se han aprobado. ¿Por qué ahora la FDA cambia las reglas?[9]

Poco después de la decisión de la FDA, un artículo publicado en STAT[10] revelaba que, tras un encuentro extraoficial entre el director de I+D de Biogen y el director de la Oficina de Neurociencia de la FDA en 2019, la FDA propuso emplear la vía acelerada para la aprobación de aducanumab. Por cierto, el comité asesor no fue informado de esta idea de emplear el accelerated approval para cuando tuvo que posicionarse a finales de 2020, por lo que cabe pensar que la FDA ya había tomado su decisión antes de que el AdCom decidiera. El 9 de julio de este año, la comisaria en funciones de la FDA Janet Woodwock ha solicitado a la Oficina del Inspector General del US Department of Health and Human Services que lleve a cabo una investigación independiente sobre las interacciones entre representantes de Biogen y de la FDA durante el proceso que llevó a la aprobación[11]. Todo parece apuntar a que Biogen y la FDA buscaban aprobar el fármaco, pese a las incertidumbres sobre el beneficio clínico que pueda aportar, y por eso recurrieron a la vía acelerada, con independencia de los resultados de los estudios. 

Pero aquí no termina todo. La vía acelerada exige que la terapia aprobada en base a un marcador subrogado demuestre en un ensayo “de confirmación” posterior un beneficio clínico. La agencia reguladora ha concedido a Biogen hasta 2029 para obtener esta información, pero esto no asegura que en este ensayo confirmatorio no vuelva a haber trampas[12] ni que cuando se conozcan los resultados de este estudio la FDA no vuelva a bajar la barrera o mirar para otro lado si los datos no salen como Biogen (¿y la FDA?) desea. Hay precedentes desalentadores en este sentido[13].

¿Qué ocurrirá mientras tanto? Tras la aprobación, Biogen anunció que el precio anual del aducanumab sería de 56.000 dólares, lo que suscitó las críticas de organizaciones de pacientes -algunas de las cuales, por cierto, previamente habían presionado para la aprobación de este fármaco pese a la falta de evidencia concluyente sobre su eficacia-. A ese precio habría que sumar otros costes derivados de la monitorización mediante pruebas de imagen del tratamiento o de la administración intravenosa del fármaco. Biogen calcula que en torno al 80% de los pacientes susceptibles de recibir aducanumab estarían cubiertos por Medicare Part B, lo que haría que el gasto anual de Medicare Part B (unos 37 mil millones de dólares) se doblara. Como el coseguro de Medicare Part B es del 20%, los beneficiarios de este programa deberían pagar más de 10.000 dólares anuales de su bolsillo por Aduhelm (el nombre comercial del aducanumab), según estimaciones del ICER[14].

Ante estos datos, se hace imposible no pensar en cuánto podrían beneficiarse los pacientes y sus familias si ese dinero se invirtiese en dar soporte al entorno a través de una Atención Primaria y sociosanitaria de calidad. Me gustaría ver los resultados de un ensayo donde el siguiente fármaco contra el Alzheimer -o el propio aducanumab en el estudio confirmatorio– se comparara con programas de apoyo a las familias y a las personas cuidadoras de los pacientes.

 

  1. Conclusiones

Como ha escrito en varias ocasiones Derek Lowe, “Hay un riesgo moral desagradable en este negocio de los beneficios estadísticos marginales y confusos en [los fármacos contra] la enfermedad de Alzheimer, porque la primera empresa que logre que la FDA le apruebe algo obtendrá miles de millones de dólares de la enorme acumulación de pacientes y familias desesperados que quieren algo, cualquier cosa, que puedan usar contra la enfermedad.”[15] Además, la decisión de la FDA de bajar la barrera para aprobar el aducanumab abre las compuertas a la aprobación de otros anticuerpos monoclonales dirigidos contra el amiloide, que han mostrado el volumen de amiloide cerebral pero sin beneficios clínicos[16].

No sabemos si el aducanumab enlentece la progresión del Alzhéimer -parece improbable que lo haga más allá de un efecto residual- pero todo apunta a que para su aprobación la FDA no se ha regido por criterios de riesgo-beneficio clínico. Este quizá no sea sino otro ejemplo más -pero especialmente descarado y grave, por el precedente que sienta y por sus implicaciones- de la captura del regulador que parece sufrir la agencia reguladora estadounidense[17]. La FDA se empeña en seguir aprobando fármacos que no han demostrado mejorar la salud de los pacientes y ello suscita una pregunta clara cuya respuesta no admite ambigüedades: ¿a quién sirve la FDA, a los pacientes o a la industria farmacéutica?

 

David Serantes es residente de primer año de Medicina Interna en el Hospital de Fuenlabrada.

 

 

[1] https://www.biogencdn.com/us/aduhelm-pi.pdf

[2] Gyawali B, Ross JS, Kesselheim AS. Fulfilling the Mandate of the US Food and Drug Administration’s Accelerated Approval Pathway: The Need for Reforms. JAMA Intern Med. 2021;10.1001/jamainternmed.2021.4604. doi:10.1001/jamainternmed.2021.4604

[3] Prasad VK. Malignant: How Bad Policy and Bad Evidence Harm People with Cancer. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 2020., doi:10.1353/book.74312.

[4] Doody RS, Thomas RG, Farlow M, et al. Phase 3 trials of solanezumab for mild-to-moderate Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2014;370(4):311-321. doi:10.1056/NEJMoa1312889

[5] Ostrowitzki S, Lasser RA, Dorflinger E, et al. A phase III randomized trial of gantenerumab in prodromal Alzheimer’s disease [published correction appears in Alzheimers Res Ther. 2018 Sep 27;10(1):99]. Alzheimers Res Ther. 2017;9(1):95. Published 2017 Dec 8. doi:10.1186/s13195-017-0318-y

[6] Salloway S, Sperling R, Fox NC, et al. Two phase 3 trials of bapineuzumab in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2014;370(4):322-333. doi:10.1056/NEJMoa1304839

[7] Mintun MA, Lo AC, Duggan Evans C, et al. Donanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med. 2021;384(18):1691-1704. doi:10.1056/NEJMoa2100708

[8] Ackley SF, Zimmerman SC, Brenowitz WD, et al. Effect of reductions in amyloid levels on cognitive change in randomized trials: instrumental variable meta-analysis. BMJ. 2021;372:n156. Published 2021 Feb 25. doi:10.1136/bmj.n156

[9] https://icer.org/news-insights/press-releases/icer-issues-statement-on-the-fdas-approval-of-aducanumab-for-alzheimers-disease/

[10] https://www.statnews.com/2021/06/29/biogen-fda-alzheimers-drug-approval-aduhelm-project-onyx/

[11] https://www.statnews.com/2021/07/09/fda-investigation-alzheimers-drug-approval/

[12] https://twitter.com/TranspariMED/status/1402409725698977794

[13] Gyawali B, Hey SP, Kesselheim AS.  Assessment of the clinical benefit of cancer drugs receiving accelerated approval.   JAMA Intern Med. 2019;179(7):906-913. doi:10.1001/jamainternmed.2019.0462

[14] https://icer.org/news-insights/commentaries/12-facts-to-ponder-about-the-aduhelm-approval/

[15] https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2021/03/15/lillys-alzheimers-data

[16] https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2021/06/24/open-the-floodgates

[17] https://www.washingtonpost.com/opinions/2021/06/17/fda-aducanumab-alzheimers-drug-approval-erodes-confidence/

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