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En mayo de 2018, la Colaboración Cochrane publicó su revisión sobre la efectividad y seguridad de la vacuna del virus del papiloma humano (VPH), en general muy positiva. Pronto supimos que Lars Jørgensen y Peter Gøtzsche, del Centro Nórdico Cochrane, junto con Tom Jefferson, del Centro de Medicina Basada en la Evidencia de Oxford y evaluador de Cochrane, estaban preparando una dura respuesta a esta revisión. 

https://ebm.bmj.com/content/early/2018/07/27/bmjebm-2018-111012

Acaba de publicarse dicha respuesta crítica. Más dura de lo que esperábamos y suponemos que un motivo de guerra civil en la institución. Veamos las razones que esgrimen: 

(1) La revisión Cochrane omite casi la mitad de los ensayos elegibles

Esta crítica es muy importante porque sabemos que el sesgo de publicación siempre juega a favor del producto evaluado. Según Jørgensen, Gøtzsche y Jefferson (en adelante JGJ) la revisión Cochrane no ha incluido en su revisión la mitad de los ensayos clínicos elegibles dejándose fuera los resultados de más de 48.000 enfermos participantes en ensayos clínicos. 

JGJ le dan duro a los autores de la revisión:

«Casi la mitad de los ensayos y la mitad de los participantes desaparecidos hace que la conclusión de los autores de que «el riesgo de sesgo de publicación en la revisión es pequeño» sea inapropiada.»

Esta selección inadeacuada de los ensayos clínicos seleccionados para la revisión Cochrane es importante por ejemplo cuando se evalúen los efectos adversos. Eso nos lleva a la segunda crítica.

(2) Ningún ensayo incluido en la revisión Cochrane utilizó un comparador con placebo

Según JGJ:

«ningún ensayo incluido en la revisión Cochrane utilizó un comparador de placebo.. (sino) comparadores activos con adyuvantes (aluminio hidróxido, sulfato de hidroxifosfato de aluminio amorfo o vacunas contra la hepatitis).»

El comparador en un ensayo clínico es importante ya que si es una sustancia activa producirá efectos secundarios y, por tanto, se infraestimarán los efectos adversos de la vacuna en la comparación. La propia FDA recomienda que los comparadores no contengan sustancias adyuvantes.

La ciencia está basada en los informes de los científicos, es decir, en palabras y estructuras conceptuales. JGJ denuncian que la revisión Cochrane de la vacuna del HPV no tiene un informe equilibrado y conceptualmente riguroso. Según JGJ, aunque los autores de la revisión Cochrane reconocen que «la comparación de riesgos de eventos adversos está comprometida por el uso de diferentes productos (adyuvantes y vacunas de la hepatitis) administrados a los participantes en el grupo de control», lo hacen sin darle suficiente importancia («después de 7500 palabras sobre otros temas en la discusión»y con un error grave de concepto: los evaluadores asumen que esta situación supone un sesgo del «proceso de revisión» cuando es un sesgo del «proceso de investigación», es decir, del diseño del ensayo clínico. 

Los sesgos posibles de un meta-análisis hay que admitirlos; los sesgos ciertos de una investigación hay que denunciarlos. La revisión Cochrane rebaja la gravedad del sesgo en la investigación de la seguridad de la vacuna asumiéndolo como parte de la inevitable incertidumbre e indeterminación científica cuando en realidad se trata de una manipulación de la metodología de investigación, un fraude que pretende distorsionar los resultados de los experimentos y que la vacuna parezca más segura de lo que realmente es.   

JGJ concluyen:

«El uso de comparadores activos probablemente aumentó la ocurrencia de daños en el grupo control y, por lo tanto, enmascaró daños causados por las vacunas contra el VPH.»

JGJ señalan como este sesgo metodológico no es obviamente azaroso y que «los fabricantes de vacunas estaban preocupados por los daños que podían causar los adyuvantes de la vacuna» ya que excluyeron de los ensayos clínicos a mujeres con riesgo de tener reacciones adversas:

«Muchas mujeres fueron excluidas de los ensayos si habían recibido coadyuvantes antes o tenían un historial de trastornos inmunológicos o del sistema nervioso.. Estos criterios de exclusión redujeron la validez externa de los ensayos… lo que nos hace sospechar que habrá más daños relacionados con la vacuna en la práctica clínica que en los ensayos.»

(3) Los ensayos clínicos incluidos utilizaron variables subrogadas y no objetivos finales como es la reducción del cáncer de cérvix 

Los ensayos clínicos siguen demostrando reducción de lesiones premalignas (neoplasia intraepitelial cervical grado 2/CIN2+, grado 3(CIN3+ y adenocarcinoma in situ). Según JGJ, la utilización de estos resultados pudo ser razonable en «evaluaciones preliminares sobre los beneficios de la vacuna contra el VPH» pero ya no  porque los resultados son «difíciles de interpretar»:

«Las diferencias clínicamente importantes en la gravedad de las lesiones cervicales en los dos grupos comparados desaparecen cuando se analizan los resultados compuestos de CIN2 + y CIN3 +»

Los autores de la revisión Cochrane cometen además un error grave: no describen la aparición de ningún cáncer de cérvix en las mujeres participantes en los 26 ensayos clínicos revisados, aunque, de hecho, sí los hubo y están publicados.. pero, atención, no son cánceres en las mujeres no vacunadas:

«Por ejemplo, en la base de datos ClinicalTrials.gov, el ensayo clínicos VIVIANE, describe la aparición de un caso de «Adenocarcinoma del cuello uterino» y otro de «Cáncer de cuello uterino metastásico» en el grupo de la vacuna contra el VPH»

Sabemos la facilidad con la que los ensayos clínicos comerciales «se olvidan» de informar de eventos adversos graves con lo que no es descabellado sospechar que pueden existir más casos. Es decir, la vacuna no ha demostrado todavía poder evitar ni un solo caso de cáncer de cérvix aunque sí se ha relacionado con la existencia de alguno. Esta información no aparece en la revisión Cochrane. 

JGJ señalan como «además, la relación entre las lesiones preneoplásicas CIN2 y el cáncer de cuello uterino no es clara» ya que «la mayoría de los CIN2 en mujeres menores de 30 años remiten espontáneamente». De hecho, se recomienda una actitud expectante cuando son diagnosticados los CIN 2 en la práctica clínica. 

Esta circunstancia no puede ser evaluada ya que los 26 ECAs de la revisión Cochrane, que incluyeron fundamentalmente mujeres menores de 30 años, se dedicaron a buscar hasta la extenuación lesiones CIN2: cada 6 meses (la práctica real recomienda citologías cada tres/cinco años). ¿Cuántos CIN2 aparecidos en mujeres jóvenes del grupo control podrían haber desaparecido espontáneamente si los investigadores le hubieran dado suficiente tiempo? Muchos. Pero esto rebajaría la efectividad aparente de las vacunas. 

(4) La revisión Cochrane evaluó de manera incompleta los eventos adversos sistémicos relacionados con la vacuna del VPH

Aunque los autores de la revisión Cochrane informan que hicieron un «esfuerzo particular» para evaluar los eventos adversos graves no parece que este esfuerzo haya sido suficiente. JGJ encuentran que:

  • Los autores de la revisión ignoran eventos adversos publicados en otras bases de datos como ClinicalTrials.gov que describen un número sustancialmente mayor que los señalados en las publicaciones científicas del ECA (por ejemplo, esto pasa en el ensayo clínico PATRICIA)
  • Los autores no señalan que el seguimiento en varios de los ECAs utilizados en la revisión (por ejemplo los ECAs FUTURE I, II Y III, que en total incluían 21441 mujeres con un seguimiento de hasta cuatro años), solo informaron de eventos adversos ocurridos dentro de los 14 días posteriores a la vacunación.
  • Los autores concluyen con una opinión general que la vacuna no produce eventos adversos significativos (» tenemos una elevada certeza de que el riesgo de eventos adversos graves fue similar en el grupo de mujeres vacunadas contra el VPH que en el grupo control») sin especificar qué se considera evento adversos y si algunos de ellos fue más frecuente en en grupo intervención. 
  • Los autores de la revisión Cochrane encontraron más muertes en el grupo de mujeres vacunadas contra el VPH que en los grupos control. La tasa de mortalidad fue significativamente más elevada entre las mujeres mayores de 25 años vacunadas (RR 2,36; IC 95%: 1,10 a 5,03); en números absolutos: 51 vs 39. Los autores de Cochrane sugirieron que este hallazgo era azaroso ya que no hubo un patrón en las causas de muerte o en el tiempo transcurrido entre la administración de la vacuna y la fecha de la muerte. Sin embargo, JGJ afirman que, al utilizar ECAs aleatorizados, tampoco puede descartarse que el aumento de la mortalidad pueda ser debida a la vacunación. Además, en los ECAs comerciales siempre hay riesgo de mala codificación. Ponen un ejemplo: «Una muerte puede ser codificada de manera que no levante sospechas de relación con la vacuna. Por ejemplo, si la muerte se codifica como «lesión traumática en la cabeza» o «ahogamiento» se ignora que la causa primera podría haber sido un «síncope», que es un evento adverso relacionado con la vacuna». Es decir, la vacuna no solo no ha demostrado reducir el cáncer de cérvix (podría, de hecho, aumentarlo) sino que se relaciona con un incremento de la mortalidad global, algo siempre inquietante.
  • Los autores de la revisión Cochrane no consideraron todos los ECAs como elegibles para evaluar eventos sistémicos (por ejemplo, ya hemos dicho que el ECA PATRICIA, con daños significativamente mayores en el grupo intervención, no fue incluido)
  • Los autores no investigan eventos adversos en ECAs no publicados «por limitaciones de tiempo». Esta excusa es muy criticada por JGJ: «Considerando los siete años que han pasado desde la publicación de la última revisión Cochrane en 2011, la falta de tiempo parece una excusa pobre» teniendo en cuenta además que «los daños no pueden ser evaluado de manera confiable solo mediante las publicaciones que informan de los resultados de ECAs financiados por la industria donde incluso graves daños a menudo no son descritos»A pesar de los ejemplos mencionados los autores de la revisión Cochrane juzgaron un «bajo riesgo de sesgo en la información de los riesgos» 

(5) La revisión Cochrane no evaluó estudios de farmacovigilancia sobre seguridad de la vacuna

Los autores de Cochrane se refirieron a muchos estudios observacionales en su discusión que no encontraron señales de daños asociados a las vacunas contra el VPH. Citan la opinión del Comité Asesor de la OMS sobre Seguridad de las Vacunas (GACVS) que expresó su preocupación sobre denuncias injustificadas sobre daños relacionados con la vacuna HPV.

Pero, los autores Cochrane no citan un estudio de 2017 realizado por el Centro de Monitorización de Uppsala, vinculado a la OMS, que encontró daños graves asociados a la vacunación contra el VPH, descritos en dos síndromes: síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS) y síndrome de dolor regional complejo (SDRC).

Este informe de Uppsala proporcionó parte de la justificación para la investigación realizada por la EMA en 2016. En mayo de 2018, la base de datos de Uppsala ya informaba de 526 casos de POTS y 168 casos de CRPS relacionado con la vacunación contra el VPH. Los autores de Cochrane no investigaron si los ECAs de la vacuna informaron de casos de POTS, CRPS u otros problemas de seguridad. En cambio, sí citan la revisión de la EMA que concluyó -con evaluaciones no verificadas de los propios fabricantes, unos criterios de búsqueda inadecuados y tras ignorar a mitad de los ECAs existentes- que «no había relación causal» de estos síndromes con la vacunación (en NoGracias nos hicimos eco de las críticas a la evaluación de la EMA

(6) Ensayos clínicos comerciales y conflictos de interés de revisores y expertos

Los autores de la revisión Cochrane evaluaron el impacto de la financiación de la industria mediante «meta-regresión». Su conclusión es que «No se observaron efectos significativos». Aunque reconocen que todos los ECAs evaluados fueron patrocinados por la industria excepto uno, ni siquiera esta singularidad se salva ya que JGJ demuestran que fue también financiado por Glaxo y, por tanto, «la meta-regresión no tiene sentido»

JGJ denuncian que los propios autores de la revisión Cochrane tienen «grandes conflictos de interés relacionados con los fabricantes de la vacuna contra el VPH».

También denuncian que la Alianza Cochrane en la divulgación pública realizada de la revisión de la vacuna ha utilizado solo a expertos con conflictos de interés con los fabricantes que, lógicamente, han destacado los resultados positivos de la revisión sin hacer una mínima crítica a la misma:

«Los expertos destacaron el ‘intensivo y riguroso análisis Cochrane y que queda demostrado que la vacuna contra el VPH es la manera más efectiva y segura para que las jóvenes se protejan contra el cáncer cervical.»

JGJ creen que no es adecuado que expertos con conflictos de interés sean llamados apara evaluar públicamente la revisión Cochrane:

«Nos preocupa que algunos observadores puedan interpretar que las revisiones Cochrane se están convirtiendo en parte de las campañas de marketing de los productos de la industria» 

Conclusión (traducción literal)

«Parte del lema de la Colaboración Cochrane es ‘Evidencia confiable’. No consideramos que la revisión de la vacuna contra el VPH Cochrane sea «evidencia confiable» ya que nos parece influenciada por el sesgo de publicación y por los diseños deficientes de los ECAs revisados. Creemos que la revisión Cochrane no cumple ni con los estándares exigidos a las revisiones Cochrane ni con las necesidades de información de ciudadanos y profesionales sanitarios que utilizan las revisiones Cochrane para tomar «Decisiones informadas», que también es parte del lema de Cochrane. Recomendamos que los autores de revisiones Cochrane hagan todos los esfuerzos posibles para identificar todos los ensayos clínicos existentes así como sus limitaciones y que su conducta como revisores esté en consonancia»

Comentario editorial NoGracias

Los intereses alrededor de las vacunas contra el HPV son ingentes. Toda la investigación sobre seguridad y efectividad está realizada por las propias empresas comercializadoras. Los conflictos de interés de expertos y sociedades científicas también son muy importantes. No es posible, hoy en día, una evaluación equilibrada de la efectividad y seguridad de la vacuna del HPV. Es necesaria una moratoria a una vacunación que no ha demostrado ni evitar cánceres ni salvar vidas y que, además, tiene alternativas seguras y de demostrada efectividad. Mientras las vacunas se sigan administrando, las empresas solo tendrán incentivo para producir ciencia publicitaria y corromper al entramado clínico y científico que, en vez de velar por la salud pública, cuida de los intereses de sus generosos pagadores.

No es fácil hacer meta-análisis de unos ensayos clínicos tan artefactados por sesgos de publicación y metodológicos. Pero esta situación ya la afrontó la Cochrane con el Tamiflu (el autor principal de esa histórica revisión es Jefferson, uno de los firmantes de este texto crítico) y fue capaz de superar las dificultades publicando un histórico informe que desmontaba uno de los fraudes más importantes de la historia de la ciencia por su coste económico. Tom Jefferson y los daneses rebeldes del Centro Nórdico Cochrane saben de lo que hablan. Esta revisión y el «bombo» mediático diseñado para divulgarla son un desprestigio para la Alianza Cochrane y por eso debería ser inmediatamente retractada.

Otras entradas NoGracias sobre la vacuna del HPV:

Traducción, edición y comentario editorial: Abel Novoa 

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