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Hemos dedicado varias entradas a denunciar el proceso de desregulación que ha sufrido el sistema de evaluación y aprobación de nuevos medicamentos, que realizan las dos agencias reguladoras más importantes del mundo, la norteamericana FDA y la europea EMA.

En la primera entrada “Neoliberalismo contra ciencia biomédica“, señalábamos los principales puntos débiles (dependencia económica de las agencias reguladoras de los fondos de la industria; intensificación de los contactos entre reguladores y compañías; debilitamiento de las evidencias exigidas para introducir nuevos medicamentos en el mercado; acortamiento de los tiempos de respuesta de las agencias en la evaluación de las nuevas moléculas y fragilidad de los mecanismos de control postcomercialización de los medicamentos) y las principales estrategias de influencia utilizadas por la industria para atacarlos (captura de las políticas, sesgos corporativos en los gobiernos, políticas dominadas por las enfermedades y no por el interés general, manipulación de las expectativas acerca de la innovación)

En la segunda entrada de la serie, “Superventas sin evidencias: la construcción de la duda y el, nada sutil, efecto de la ideología sobre la innovación“, relatábamos lo acontecido con los antidiabéticos de la familia de las glitazonas y la construcción de la duda como mecanismo para introducir y después dilatar la permanencia en el mercado de medicamentos peligrosos.

En la tercera entrega, “La utilización de la desesperación con fines comerciales: la doctrina del shock en la innovación farmacológica en oncología“, analizaba la utilización de la angustia de los pacientes y médicos, en el caso de enfermedades muy graves, para debilitar las exigencias científicas necesarias para obtener la aprobación de nuevas moléculas y presionar a las agencias

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En la cuarta entrada, “La regulación pública de los medicamentos: un sistema roto” que realizamos sobre las agencias reguladoras, siguiendo la obra “The Influence of the Pharmaceutical Industry“ de dos profesores del King´s College of London, Courtney Davis -Senior Lecturer en Sociología, ex-Directora del Centre for Corporate Accountability- y John Abraham – profesor de sociología, autor de más de 100 publicaciones sobre industria farmacéutica y sociedad, y asesor del Comité de Salud de la House of Commons británica- hacíamos 15 propuestas concretas para que la regulación de los medicamentos dejara de estar al servicio de las multinacionales y siguiera poniendo en peligro la salud de los ciudadanos: No confundir medicamentos nuevos con medicamentos útiles; los intereses de las compañías farmacéuticas van en sentido contrario a los intereses de los pacientes, la salud pública y la sociedad; las agencias actualmente no defienden los intereses de los pacientes; hacen falta ensayos clínicos mucho más informativos; las variables subrogadas no pueden ser la base para aprobar los medicamentos; no es aceptable seguir aprobando medicamentos sin evidencias; hay que fomentar los programas de uso compasivo para los pacientes desesperados; la regulación está para cambiar los incentivos de la industria; no puede permitirse que medicamentos peligrosos continúen en el mercado; se necesitan cambios profundos en las agencias, no solo las normas; la financiación de las agencias debe ser totalmente pública; las compañías no pueden seguir siendo las únicas encargadas de demostrar que sus productos sirven (ser juez y parte); hay que poner fin al optimismo con la innovación; los procesos regulatorios no pueden ser secretos; los pacientes deben exigir transparencia y evidencias.

Recientemente publicábamos un texto, “Licencias adaptativas: la industria profundiza en la desregulación de la innovación farmacéutica” de David Hammerstein, profundo conocedor de las nuevas estrategias de la industria para minar los mecanismos públicos de salvaguarda y control del mercado farmacéutico, donde nos advertía de la nueva retórica de la industria, las “licencias adaptativas”, es decir, modelos “low cost” para introducir nuevos medicamentos, de enfoque personalizado, con mínimas evidencias.

En esta traducimos un Editorial reciente del BMJ, “The FDA’s new clothes: The FDA does not protect patients from harmful or ineffective drugs, but approves both” donde los profesores Light y Lexchin siguen advirtiendo que -además de un perverso incentivo para que la innovación sea realmente relevante- es imposible que exista buena medicina si se sigue permitiendo que la industria introduzca sus productos sin unas mínimas evidencias de efectividad y seguridad. Dos artículos que aparecen en este número del BMJ ponen en evidencia los sistemas de evaluación y seguridad empleados por la FDA: si la regulación es débil, cuando se estudia lo que pasa realmente dentro de estas instituciones, se puede apreciar la ligereza, improvisación y falta de garantías con la que se actúa. Los autores además proponen el modelo del Instituto Mario Negri para desarrollar medicamentos como alternativa al actual dominado por la industria.

Si la regulación de los nuevos medicamentos no funciona, la medicina es una farsa.

Increíblemente, el poder económico sigue prevaleciendo sobre la salud pública y la buena ciencia biomédica gracias a la colaboración de los poderes públicos

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“El desastre de Vioxx (rofecoxib) en la década de 2000 provocó una crisis de confianza en la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana, cuando los hechos mostraron que había minimizado o ignorado las evidencias de daño cardiovascular grave asociado con el Vioxx, un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo inhibidor selectivo de la ciclo-oxigenasa-2.

El resultado fue un renovado énfasis por la seguridad de los medicamentos en todo
el ciclo vital de los productos. Pero al mismo tiempo, las compañías farmacéuticas, que
proporcionan a la FDA la mayor parte de los fondos para las revisiones de sus medicamentos, siguieron presionando para que las aprobaciones fueran más rápidas y para poder obtener nuevos usos para fármacos antiguos, supuestamente, todo ello, para beneficiar a los pacientes. Cualquier posible riesgo por aprobar los nuevos medicamentos más rápidamente sería compensado con una supervisión postcomercialización más intensa, es decir, una vez que estavieran ya siendo prescritos.

Dos documentos vinculados (doi: 10.1136 / bmj.h4633, 10.1136 / bmj.h4679) nos
proporcionan datos valiosos de cómo la FDA está utilizando los procedimientos de aprobación acelerados  (1, 2). Esto es lo que pacientes y médicos, dice la industria, quieren: los pacientes se benefician de acceder a los nuevos medicamentos con más celeridad generando, a la vez, ingresos a las compañías para que siga avanzando la investigación biomédica.

Puestos en contexto, los datos de la FDA que aportan estos estudios, sin embargo, nos dan motivos de preocupación por las dudas que aparecen sobre si la mayoría de los nuevos medicamentos son más eficaces que los productos ya existentes o sobre si su
seguridad se ha evaluado adecuadamente. Los términos “seguro y eficaz” pueden llegar a ser engañosos para pacientes y prescriptores. Aunque en los EE.UU., el Congreso y la FDA requieren “evidencia sustancial de eficacia” para aprobar los nuevos medicamentos, en realidad no se están requiriendo pruebas sustanciales de eficacia a las compañías (3). Para demostrar esta sustancial eficacia, las farmacéuticas aportan pruebas que, en la mayoría de los casos, solo demuestran que el producto ensayado tiene un nivel de efectividad no-nula. El resultado es que las revisiones independientes encuentran que entre el 85-90% de los nuevos medicamentos proporcionan poca o ninguna ventaja a los pacientes (4). Los flexibles criterios de la FDA y el bajo umbral aceptado para la aprobación de nuevos medicamentos, además, no incentivan que las compañías se esfuercen el llevan a cabo investigación relevante, al recompensar el desarrollo de nuevos medicamentos que aunque presentan solo pequeñas variaciones son capaces de superar los estándares mínimos exigidos.

El número cada vez mayor de aprobaciones aceleradas se acompaña de la evidencia de que muchos de los ensayos clínicos aceptados por la FDA tienen resultados sesgados que comprometen la ciencia (ver cuadro) (5, 6)

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Como consecuencia, estos ensayos son incapaces de proporcionar a los pacientes o a los médicos información válida sobre los beneficios clínicos que un fármaco proporciona. El resultado es un cada vez más elevado número de medicamentos aprobados en periodos de tiempo más corto, sobre la base de evidencias progresivamente más débiles. Hemos documentado esto para medicamentos contra el cáncer (5) y una revisión mucho más amplia muestra similares conclusiones en muchas áreas de la medicina supervisadas ​​por la FDA (6). Sin embargo, los dos estudios reseñados señalan que el Congreso se está
preparando para defender procedimientos de aprobación aún más acelerados y,por tanto, basados en aún menos pruebas.

¿Los pacientes y los médicos realmente quieren medicinas para el cáncer y
otras condiciones que amenazan la vida aprobados de una manera acelerada cuando solo muestran una evidencia marginal de beneficio real? ¿Saben los pacientes y los médicos que la aprobación acelerada de nuevos fármacos está asociada con un aumento significativo de problemas serios de seguridad (7) y mayor riesgo para los pacientes de ser ingresados o morir a causa de reacciones adversas? (8) Datos canadienses
muestran que la aprobación acelerada aumenta las posibilidades de daños tan graves
como para justificar advertencias severas o la retirada del mercado entre uno de cada cinco a uno de cada tres fármacos aprobados de esta manera (9).

En la mayoría de las investigaciones con medicamentos, el daño se llama “seguridad” o “eventos de seguridad”, un eufemismo para encubrir la realidad. La expresión “relación riesgo-beneficio” también puede ocultar la posibilidad real de daños graves. Cuando la posibilidad de beneficio disminuye y la de ser perjudicado sigue siendo la misma, la relación de los daños con las ventajas aumenta (10). Los medicamentos recetados son la cuarta causa de muerte en los Estados Unidos y la tercera causa en Europa, según una autoridad (11, 12)

Los dos estudios presentados en este número están basados en un impresionante conjunto de datos reunidos bajo la dirección del Profesor Kesselheim, de la Harvard University. Sin embargo, esta información es difícil de encontrar y de clasificar y requieren búsquedas a través de múltiples bases de datos de la FDA, gracias a la ley Freedom of Information. Wang y Kesselheim no pudieron localizar los informes de los expertos de la FDA con la evidencia clínica que sustenta el 80% de las aplicaciones suplementarias d elos medicamentos. Sólo una revisión médica estaba disponible de las 66 aprobaciones del año 2013. Sólo un poco más del 30% de las aprobaciones complementarias fueron apoyadas por ensayos clínicos realizados contra comparadores activos, y más del 70% de las aprobaciones se basaron en los ensayos clínicos basados en variables subrogadas. Efectivamente, la FDA ha estado concediendo aprobaciones suplementarias sin evidencia de un beneficio clínico significativo. Los datos de la FDA sobre la retirada de medicamentos del mercado son igualmente insuficientes. Una
revisión de las advertencias de seguridad, finalmente, llega a la conclusión de que, “Sorprendentemente, hay una falta completa de información sobre las advertencias graves de seguridad (black-box) y los procedimientos de retirada de medicamentos” (13)

Los Estados Unidos y otros países necesitan una alternativa al paradigma en el que la investigación se centra en la mejora de los medicamentos para obtener más beneficios económicos en vez de buscar el bienestar de los pacientes mediante ensayos clínicos con bajo riesgo de sesgo, beneficios reales y que fielmente reporten los daños. Tal paradigma ético, abierto, no centrado en investigación instrumental para conseguir beneficios, ya
existe en un instituto de investigación como el Instituto Mario Negri para la Investigación Farmacológica (14). Aunque este instituto acepta financiación de las compañías farmacéuticas, opera bajo reglas y prácticas que garantizan una investigación con medicamentos independiente, transparente y responsable. Los líderes del Instituto han defendido durante mucho tiempo que los procesos reguladores sean financiados con fondos públicos y sus deliberaciones sean transparentes y responsables. Con tanta inversión mal dirigida, ciencia sesgada y el daño resultante de la investigación dirigida por industria, tal vez es hora de considerar el modelo de salud pública del Instituto Mario Negri que desarrolla mejores medicamentos para los pacientes.

1 Kesselheim AS, Wang B, Franklin JM, Darrow JJ. Trends in utilization of FDA expedited drug development and approval programs, 1987-2014: cohort study. BMJ 2015;351:h4633.

2 Wang B, Kesselheim AS. Characteristics of efficacy evidence supporting approval of supplemental indications for prescription drugs in United States, 2005-14: systematic review. BMJ 2015;351:h4679.

3 Darrow J. Pharmaceutical efficacy: the illusory legal standard. Wash Lee Law Rev 2013;70:2073-136.

4 Light D, Lexchin J. Pharmaceutical R&D—what do we get for all that money? BMJ 2012;344:e4348.

5 Light DW, Lexchin J. Why do cancer drugs get such an easy ride? BMJ 2015;350:h2068.

6 Naci H, Ioannidis J. How good is “evidence” from clinical studies of drug effects and why might such evidence fail in the prediction of the clinical utility of drugs? Annual Review of Pharmacological Toxicology 2015;55:169-89.

7 Carpenter D, Chattopadhyay J, Moffitt S, et al. The complication of controlling agency time discretion: FDA review deadlines and postmarket drug safety. Am J Pol Sci 2012;56:98-114.

8 Olson MK. Are novel drugs more risky for patients than less novel drugs? J Health Econ 2004;23:1135-58.

9 Lexchin J. New drugs and safety: what happened to new active substances approved in Canada between 1995 and 2010? Arch Intern Med 2012;172:1680-1.

10 Brody H, Light DW. The inverse benefit law: how drug marketing undermines patient safety and public health. Am J Public Health 2011;101:399-404.

11 Light D, Lexchin J, Darrow J. Institutional corruption of pharmaceuticals and the myth of safe and effective drugs. J Law Med Ethics 2013;41:590-600.

12 Gøtzsche P. Deadly medicines and organized crime: how big pharma has corrupted healthcare. Radcliffe Medical Press, 2013.

13 Frank C, Himmelstein DU, Woolhandler S, et al. Era of faster FDA drug approval has also seen increased black-box warnings and market withdrawals. Health Aff (Millwood) 2014;33:1453-9.

14 Light DW, Maturo AF. Good pharma: the public-health model of the Mario Negri Institute. Palgrave/Macmillan, 2015.

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