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Después de casi 11 años de obstruccionismo y negación alrededor de la trágica muerte de Dan Markingson, la Universidad de Minnesota ha suspendido la posibilidad de seguir haciendo ensayos clínicos con medicamentos psiquiátricos.

Esta suspensión responde a un informe emitido por Minnesota State Legislative Auditor, que comentamos aquí, y que denuncia «cuestiones éticas graves» en su caso y que utiliza la mayor parte de la información que aportamos en la siguiente historia.

Captura de pantalla 2015-04-12 a la(s) 12.22.03«No es fácil volver a contactar con alguien que pertenece a la institución que destruyó su vida; esta puede ser la razón por la que María Weiss inicialmente parecía un poco reacia a encontrarse conmigo… En 2003, su hijo Dan de 26 años de edad fue reclutado en contra de los deseos de su madre en un ensayo clínico de la Universidad de Minnesota, donde yo enseño ética médica. Menos de seis meses después Dan estaba muerto. Me enteré de su muerte por el periódico.

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Los periodistas Jeremy Olson y Pablo Tosto sugerían que Dan fue forzado a participar en un estudio de la industria farmacéutica del que la Universidad obtenía enormes ganancias, y que la atención fue inadecuada. En los siguientes meses hablé con varios colegas universitarios tratando de saber qué había sucedido. Muchos de ellos rechazaron la historia por estar sesgada y ser incompleta. Sin embargo, cuánto más la conocía más me convencía de que el problema era peor de lo denunciado por la prensa. El peligro radicaba no sólo en las circunstancias particulares que llevaron a la muerte de Dan sino en que el sistema de investigación clínica ha sido completamente cooptado por las fuerzas del mercado por lo que muchos estudios se han convertido en poco más que instrumentos encubiertos para la promoción de medicamentos. El estudio en el que Dan murió ilustra crudamente los peligros de la investigación impulsada por el mercado y la insuficiencia de nuestro sistema de supervisión actual para detectarlos.

María Weiss es una mujer menuda, de pelo blanco, en sus finales de los sesenta, que sonríe con tristeza a cualquier pregunta, no importa lo dolorosa que sea. Ella es del tipo de liberal de Minnesota, voluntaria para las campañas políticas y que firma su correo electrónico con flores. Cuando nos conocimos en una cafetería en St. Paul llevaba puesto un pin de Obama en su suéter. María crió a Dan sola, trabajando en el servicio postal. Viejas fotografías muestran un Dan cada vez más guapo; según María, también era un estudiante brillante. En la escuela secundaria, Dan consiguió una puntuación perfecta en la parte verbal de su SAT. Se graduó en inglés en la Universidad de Michigan en el año 2000 y se mudó a Los Ángeles, con la esperanza de convertirse en guionista o en actor. Para mantenerse, consiguió un trabajo como conductor del autobús del tour de las celebridades.

Cuando María fue a Los Ángeles a visitarlo en el verano de 2003, estaba claro que Dan había cambiado. Había adoptado un nuevo apellido, Markingson. Su comportamiento era extraño. «Me dijo: ‘Tu no me has dicho que el evento iba a ocurrir». No tenía ni idea de qué estaba hablando. Al día siguiente, la llevó a su apartamento. Había rodeado su cama con postes de madera, con sal, velas y dinero, que, según dijo, lo protegían de los malos espíritus. Le mostró una quemadura en la alfombra que según él habían hecho los extraterrestres.

Le pregunté a María cómo había reaccionado a todo esto. «Me entró el pánico. Llamé al 911», respondió ella. Pero cuando llegó la policía, Dan fue capaz de convencerlos de que yo había reaccionado de manera exagerada… Preocupada, trató de convencerlo para regresar a St. Paul. Él la visitó en agosto, regresó brevemente a California y luego volvió a St. Paul en octubre.

Dan estaba convencido de que los Illuminati habían organizado en Minnesota una «tormenta» en el que él iba a ser llamado a asesinar a su madre y a otras personas. Algunos de sus mensajes de correo electrónico desde finales de septiembre 2003 muestran sus delirios:

«Soy consciente de que la gente puede lanzar hechizos, que te pueden hacer daño a distancia. Soy consciente de que algunas personas pueden leer la mente. Soy consciente de que algunas personas podrían ser en realidad ‘híbridos’ y no del todo humanos».

En otro correo electrónico, Dan escribió:

«Estoy encantado de poder asistir a esta tormenta y matar a aquellos que merecen el asesinato. Voy a elegir a mis víctimas por azar … NO TENGO apegos emocionales. MATO POR DIVERSIÓN!!»

El 12 de noviembre, Dan dijo que mataría a María si se le pidiera que lo hiciera. Ella llamó a la policía. Dan fue llevado al Hospital Regional en St. Paul. Pero el hospital no tenía camas psiquiátricas disponibles, así que después de un par de horas Dan fue trasladado al Fairview University Medical Center, un hospital docente de la Universidad de Minnesota. Allí fue tratado por el Dr. Stephen C. Olson, profesor asociado en el departamento de psiquiatría de la Universidad, que le recetó Risperdal (risperidona), un antipsicótico a menudo prescrito para pacientes con esquizofrenia o trastorno bipolar. (En Minnesota, a los médicos se les permite prescribir fármacos antipsicóticos a los pacientes mentalmente incompetentes sin su consentimiento durante un máximo de 14 días, pero sólo para evitar un daño físico grave e inmediato para el paciente o para otros).

Olson pensó que Dan era un esquizofrénico peligroso y que carecía de la capacidad de tomar decisiones con respecto a su tratamiento; el 14 de noviembre Olson firmó un documento en el que recomendaba ingresar a Dan involuntariamente en una institución mental estatal, señalando que «carece de capacidad para tomar decisiones relacionadas con su tratamiento». Tres días más tarde, un psicólogo clínico también recomendó el internamiento involuntario, reiterando que Dan había amenazado con cortar el cuello a su madre.

En Minnesota, a los pacientes ingresados involuntariamente se les da otra opción: una «estancia de compromiso» (stay of commitment). Los pacientes pueden evitar ser confinados en una institución mental siempre que se comprometan a cumplir con el tratamiento establecido por su psiquiatra. El 20 de noviembre, Olson pidió una estancia de compromiso. El tribunal concedió la suspensión del ingreso por seis meses siempre que Dan siguiera las recomendaciones de su equipo de tratamiento. Olson, sin embargo, no se limitó a recomendar el tratamiento médico estándar. En su lugar, propuso que Dan tomara parte en un ensayo clínico de fármacos antipsicóticos financiado por la industria. El coordinador del estudio de la universidad, Jean Kenney, entregó a Dan para su firma un formulario de consentimiento cuando María no estaba presente y el 21 de noviembre fue inscrito oficialmente en el estudio.

En la superficie, el estudio parecía inofensivo. Su objetivo era comparar la eficacia de tres fármacos antipsicóticos «atípicos», cada uno de los cuales ya había sido aprobado por la FDA: Seroquel (quetiapina), Zyprexa (olanzapina) y Risperdal (risperidona.) El estudio había sido diseñado y financiado por AstraZeneca, el fabricante de Seroquel, e intentaba reclutar a 400 sujetos con un primer episodio psicótico para que tomaran uno de los tres fármacos durante un año. AstraZeneca lo llamó estudio «CAFE», que significaba «Comparison of Atypicals in First Episode». Para la gestión del estudio CAFE se había subcontratado a Quintiles, una organización de investigación por contrato (CRO), que estaba llevando a cabo el ensayo en 26 sitios diferentes, incluyendo la Universidad de Minnesota.

Sin embargo, el estudio CAFE no estaba exento de riesgos. Era rígido a la hora de aceptar que los sujetos cambiaran a otro medicamento si el fármaco asignado no funcionaba; se limitaba el número de tratamientos adicionales que los pacientes podían recibir para controlar los efectos secundarios u otros síntomas como la depresión, la ansiedad o la agitación. Al igual que muchos ensayos clínicos, el estudio era aleatorio y doble ciego.. ni los pacientes ni los investigadores sabían que medicamento había tocado a cada sujeto. Estas restricciones significaban en la práctica que los sujetos del estudio CAFE tenían menos opciones terapéuticas de las que hubieran tenido fuera del estudio.

De hecho, el estudio CAFE también contenía un fallo grave que, si se hubiera corregido, habría impedido reclutar a pacientes como Dan. Los enfermos que experimentan su primer episodio psicótico se encuentran en mayor riesgo de suicidarse o de matar a otras personas. Por esta razón, la mayoría de los estudios descartan específicamente el reclutamiento de pacientes en riesgo de violencia o de suicidio. Sin embargo, el estudio CAFE sólo prohibía incluir paciente en riesgo de suicidio, no de homicidio. Esto significaba que Dan, que había amenazado con cortarle el cuello de su madre pero no había amenazado con hacerse daño a sí mismo, podía ser incluido.

Cuando María se enteró de que Dan había sido reclutado en el estudio CAFE, se sorprendió y enfadó. «Yo no lo quiero en un estudio clínico», le dijo a Olson. Sólo unos días antes del reclutamiento Olson había afirmado en su petición a la Corte que Dan era peligroso y mentalmente incapaz de consentir la medicación antipsicótica. ¿Cómo podía ahora ser capaz de consentir participar en un estudio de investigación con antipsicóticos, sobre todo cuando la alternativa era el confinamiento en una institución mental del Estado?

Después de que Dan fuera reclutado, se quedó en el Hospital Fairview durante aproximadamente dos semanas más. En ese momento, Olson pensaba que los síntomas de Dan estaban bajo control, pero María todavía estaba muy preocupada por su comportamiento errático. Ella recuerda una reunión con el doctor: «Olson entró, se sentó y abrió su archivo y dijo: ‘¡Oh, Dan está estupendo» Y yo dije: ‘No, Dr. Olson, Dan no está estupendo» Creo que se sorprendió». Aun así, el 8 de diciembre de 2003, Dan fue trasladado a Theo House, un centro de rehabilitación en St. Paul. Antes, fue obligado a firmar un acuerdo en el que confirmaba que había entendido que podía ser involuntariamente confinado en una institución mental si no tomaba su medicación o no acudía a las revisiones del estudio CAFE.

En el centro de rehabilitación Dan a menudo se quedaba en su habitación durante días. El 26 de marzo 2004 casi cuatro meses después de su alta de Fairview, sus pensamientos eran todavía «delirantes y grandiosos», según la nota de un trabajador social. Un informe de la terapeuta ocupacional del 30 de abril explicaba el estado de Dan: «.. La apariencia personal es desaliñada, está aislado y retraído. Mínima autoconciencia». Las entradas en un diario personal que Dan mantuvo durante este período no mostraban sino una mínima mejoría. María percibía que se estaba volviendo más agresivo. «Estaba tenso, como preparado para explotar»

Cuando se rompió el ciego del estudio, los investigadores comprobaron que Dan estaba siendo tratado con Seroquel, el fármaco fabricado por el patrocinador del estudio, AstraZeneca. Olson veía las cosas de manera diferente. «No estoy de acuerdo con que tuviera un deterioro significativo», testificó en una declaración de 2007. Sin embargo, no está claro si realmente entrevistó a Dan Olson lo suficiente como para hacer un juicio informado sobre su estado. Los registros indican que la mayor parte de la atención de Dan fue realizada por los trabajadores sociales. En su declaración Olson dijo que había visto a Dan aproximadamente seis veces desde la fecha en que fue ingresado en noviembre hasta que se suicidó en mayo. Cualquiera que sea el juicio médico, el comportamiento de Dan no sugiere que estuviera mejorando. A finales de abril de 2004, como la «estancia de compromiso» de Dan estaba a punto de expirar, Olson recomienda prolongarlo por otros seis meses, justo la duración del estudio CAFE. Olson señaló que Dan todavía tenía «poca información sobre su trastorno mental» y podría «estar en riesgo si tuviera que interrumpir su tratamiento.»

María trató de que Dan saliera del estudio o cambiar su tratamiento. Llamó a Olson y trató de verle. Ella escribió largas y detalladas cartas que expresaban su preocupación acerca de todo, desde la dieta y los hábitos de sueño de Dan a sus medicamentos. En total envió cinco cartas a Olson y al Dr. Charles Schulz -director del departamento de psiquiatría de la Universidad y co-investigador en el estudio CAFE- comunicando su alarma acerca de la situación de Dan, especialmente su rabia interior. Ella recibió una sola respuesta, de fecha 28 de abril, de Schulz, quien escribió que «no me queda claro cómo piensa usted que el equipo de tratamiento debe abordar esta cuestión.» Durante ese tiempo, María dejó un mensaje de voz a Jean Kenney, el coordinador del estudio, preguntando: «¿Tenemos que esperar hasta que se mate a sí mismo o a otra persona antes de que nadie haga nada?»

Antes del amanecer, en la mañana del 8 de mayo, un oficial de policía y un sacerdote católico llamaron a la puerta de María. Mike Howard, un amigo de la familia que vivía en su casa, respondió. Más tarde, en una declaración, Howard describió lo que sucedió después: «María saltó de la cama, se fue a la cocina y se quedó allí; el sacerdote le tendió la mano y le dijo: ‘María, estoy aquí para decirle que Dan ha fallecido. ‘ Y María literalmente se cayó de rodillas y comenzó a gritar y llorar ‘Por favor, no, no, no dejes que esto suceda’.

Dan se había apuñalado hasta la muerte en la bañera con un cutter, desgarrando su abdomen y casi decapitándose a sí mismo. Su cuerpo fue descubierto en las primeras horas de la mañana por un trabajador de la casa, junto con una nota en la mesita de noche que decía: «Fui a esta experiencia sonriendo!»

Durante la mayor parte del último medio siglo, los médicos habían considerado que los fármacos antipsicóticos estaban entre los peores medicamentos del arsenal de la medicina. Thorazine (clorpromazina), el primer antipsicótico, fue desarrollado en 1950, y si bien podía aliviar algunos de los peores síntomas de la esquizofrenia, el alivio conllevaba un costo serio. Los antipsicóticos no sólo a menudo hacían que los pacientes se sientan sedados y lentos (solían ser llamados «tranquilizantes mayores»), también podían causar síntomas irreversibles «extrapiramidales», tales como el caminar arrastrando los pies, rigidez muscular o chupeteo y saliveo involuntario. Los antipsicóticos también pueden causar acatisia, una sensación de inquietud agitada que va desde desagradable a insoportable. Hasta hace poco, los psiquiatras reservaban estos medicamentos para pacientes con enfermedades mentales muy graves.

Pero en 2008 los antipsicóticos ya eran los medicamentos más lucrativo en Estados Unidos. Seroquel obtenía cerca de 4 mil millones de dólares en ventas, el quinto medicamento que más facturaba en todo el país. Durante la década anterior los antipsicóticos habían sido objeto de una rehabilitación extraordinaria. La transformación se inició a mediados de los años 90, cuando las compañías farmacéuticas comenzaron a promocinar antipsicóticos atípicos como Risperdal, Zyprexa y Seroquel como más eficaces que los antipsicóticos más antiguos y relativamente libres de sus efectos secundarios más desagradables. Los medicamentos también eran muy caros: 70 a 100 veces más caros que un viejo fármaco. Pero si no se producían los síntomas extrapiramidales, su enorme gasto parecía justificable.

A mediados de la década de 2000, los antipsicóticos atípicos se recetaban no sólo para la esquizofrenia, sino también para la ansiedad, la agitación, el insomnio, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención y la depresión. El repunte más notable vino para los pacientes con diagnóstico de trastorno bipolar, que solía ser una enfermedad rara. Una vez que el trastorno bipolar podía ser tratado con antipsicóticos atípicos, las tasas de diagnósticos aumentaron dramáticamente, especialmente en niños. Según un estudio reciente de la Universidad de Columbia, el número de niños y adolescentes tratados por el trastorno bipolar aumentó 40 veces entre 1994 y 2003. Otro estudio encontró que casi uno de cada cinco niños que acudió a un psiquiatra salió con una receta para un medicamento antipsicótico a pesar de que comenzaban a aparecer los primeros informes de efectos secundarios alarmantes.

Los últimos años han visto una contra-reacción. El golpe más dañino para los antipsicóticos atípicos fue un estudio autorizado en 2005 y financiado por el Instituto Nacional de Salud Mental -el llamado estudio CATIE- que encontró que los antipsicóticos atípicos no eran más eficaces que un viejo antipsicótico como la perfenazina, desarrollado en la década de 1950. El estudio CATIE también encontró que, en contra de la publicidad, los perfiles de efectos secundarios de los antipsicóticos atípicos no eran mejores que los de los fármacos más antiguos. Otra investigación mostró que los atípicos se asociaron con un aumento significativo de peso, del riesgo de diabetes, y una mayor posibilidad de muerte en los pacientes con demencia. Otro gran análisis publicado en The Lancet encontró que la mayoría de los antipsicóticos atípicos en realidad eran peores que los medicamentos más antiguos. Dos psiquiatras británicos de alto rango -el Dr. Peter Tyrer, editor del British Journal of Psychiatry, y el Dr. Tim Kendall, del Real Colegio de Psiquiatras- escribieron en un crítico editorial:

«La invención espuria de los antipsicóticos atípicos pueden ahora ser considerada, eso, una mera invención, hábilmente manipulada por la industria de la droga, con fines comerciales».

La habilidosa manipulación comienza en los propios ensayos clínicos. Durante años, los críticos han acusado a los ensayos patrocinados por las compañías farmacéuticas de estar diseñados para sobreestimar sus beneficios. Una táctica común es suprimir los datos desfavorables. Un ejemplo notorio se produjo en la década de 1990, cuando un responsable de seguridad de Wyeth sobrescribió archivos informáticos de la empresa, borrando las evidencias que indicaba que su dieta de drogas, fen-phen, había causado enfermedad cardíaca valvular. Una estrategia menos arriesgada es simplemente no publicar los ensayos potencialmente dañinos. En 2004, el Canadian Asociación Médical Journal publicó un documento filtrado que indicaba que GlaxoSmithKline, deliberadamente, había escondido dos estudios a los reguladores que mostraban que su antidepresivo Paxil (paroxetina), podía aumentar el riesgo de suicidio en los niños. La compañía ha pagado casi 1000 millones de dólares en acuerdos legales sobre Paxil, incluyendo 390.000.000 como indemnizaciones los suicidios e intentos de suicidio relacionados con la droga. La evidencia de la manipulación también ha surgido en muchos de los grandes escándalos farmacéuticos de la última década, desde el analgésico Vioxx de Merck a la reciente investigación del Senado sobre el medicamento para la diabetes Avandia de GlaxoSmithKline.

Algo similar ha ocurrido con los antipsicóticos atípicos. Un estudio de 2006 en el American Journal of Psychiatry, que analizó 32 ensayos pivotales con antipsicóticos atípicos, encontró que el 90 por ciento de ellos salieron positivos cuando cualquier compañía había diseñado y financiado el ensayo. Este resultado sorprendente no era una cuestión de publicación selectiva. Las empresas simplemente habían diseñado los estudios de una manera que prácticamente aseguraba los resultados favorables, por ejemplo, mediante la dosificación demasiado baja de los medicamentos competidores o tan altos que producían efectos secundarios perjudiciales. Gran parte de esta manipulación vino de análisis estadísticos sesgados y del amaño en los diseños de tal complejidad que los revisores externos no fueron capaces de detectarlos. Como el Dr. Richard Smith, ex editor de la revista British Medical Journal, ha señalado, «Las empresas parecen obtener los resultados que quieren no manipulando los resultados, lo que sería demasiado crudo y posiblemente detectable por la revisión por pares, sino más bien haciendo las preguntas «correctas».

Inicialmente, la controversia sobre los antipsicóticos atípicos se centró en gran medida en Eli Lilly, el fabricante de Zyprexa. A principios de 2009, la compañía pagó una suma récord de 1.4oo millones de dólares por comercialización ilegal y ocultación de los riesgos de la droga. Más recientemente, sin embargo, el escándalo se ha extendido a Seroquel. En abril de 2010, AstraZeneca aceptó pagar 520 millones dólares para resolver dos investigaciones federales y dos demandas de denunciantes que alegaban una comercialización de Seroquel ilegal y ocultamiento de sus riesgos para la salud. La empresa se enfrenta a más de 25.000 juicios civiles.

Documentos de los juicios civiles sugieren un patrón alarmante de engaño. Los representantes comerciales fueron instruidos para decirles a los médicos que Seroquel no causaba diabetes, a pesar de que la compañía lo sabía ya en 1997. Correspondencia interna revela como empleados de la compañía discutían cómo ocultar o cambiar estudios potencialmente dañinos. «Hasta el momento, hemos enterrado el 15, el 31 y el 56,» escribió un gerente de publicaciones en el año 1999. «El problema más grande será cómo nos enfrentamos al mundo cuando empiecen a criticarnos por la supresión de los datos»

Uno de esos estudios potencialmente dañinos nos lleva de nuevo a la Universidad de Minnesota. A finales de 1990, un ensayo clínico conocido como Estudio 15, intentaba demostrar que el Seroquel era mejor que el halperidol, un antipsicótico genérico que ha estado en el mercado desde los años 1960. Pero los resultados fueron totalmente inesperados. De hecho, sobre las variables principales, Seroquel se comportó peor que el haloperidol. El estudio también mostró que Seroquel incrementaba el riesgo de aumento de peso y de diabetes. Correspondencia interna de la compañía se refiere varias veces al estudio 15 como un «estudio fracasado», y a empleados de la empresa discutiendo posibles formas de cambiar los resultados o de «enterrarlos». «No estoy 100% cómodo con estos datos estén a disposición del público en el momento actual», escribió Richard Lawrence, un alto empleado de AstraZeneca, en 1997. «Sin embargo entiendo que tenemos más soluciones … Lisa [Arvanitis, una empresa médica] ha hecho un gran trabajo de espejos y humo». Lawrence se refirió con aprobación a una estrategia que, según dijo, «da un giro positivo (en términos de seguridad) en este estudio maldito». Más tarde, al parecer con la esperanza de encontrar una manera de presentar Seroquel de una manera más positiva, el «departamento comercial» realizó un análisis de otros estudios que tampoco consiguieron mostrar que Seroquel fuera mejor que el haloperidol. Sin embargo, cuando un resumen de estos datos de AstraZeneca fue presentado en la conferencia anual de la Asociación Americana de Psiquiatría en el año 2000, el conferenciante afirmó que Seroquel era «significativamente superior» al haloperidol. Ese autor era un viejo conocido, el Dr. Charles Schulz, de la Universidad de Minnesota, a la sazón, un importante consultor y colaborador de AstraZeneca. En un comunicado de prensa afirmando la superioridad de Seroquel sobre el haloperidol, Schulz elogió con entusiasmo al Seroquel como «el antipsicótico de primera elección».

Aunque los documentos del litigio del Seroquel no mencionan específicamente el estudio CAFE en el que Dan participó, sí sugieren que AstraZeneca tenía previsto imponer al Seroquel como «el atípico de elección en un primer episodio de esquizofrenia». Un documento posterior titulado «Plan de Seroquel PR 2001», trataba el programa de una reunión del panel asesor en Hawai. Entre los posibles temas estaba la comercialización de Seroquel a los pacientes con un primer episodio, a adolescentes y a ancianos. El documento se refiere a estas poblaciones como «grupos de pacientes vulnerables.»

Aún más alarmantes son los documentos internos que sugieren que AstraZeneca estaba utilizando los ensayos clínicos como un método encubierto para la comercialización del Seroquel. En 1997, cuando el Dr. Andrew Goudie, un psicofarmacólogo en la Universidad de Liverpool, pidió a AstraZeneca que financiara un estudio de investigación que estaba diseñando, un funcionario de la compañía le respondió que «la I + D ya no es responsabilidad del departamento de investigación de Seroquel sino del de ventas y marketing». El funcionario también señaló que las decisiones de financiación dependerían de si el estudio podía mostrar alguna «ventaja competitiva para el Seroquel.»

Otro conjunto de documentos de 2003 describen un estudio del metabolismo de la glucosa, aparentemente diseñado para defenderse de la acusación de que Seroquel provocaba que los pacientes ganaran peso y se convirtieran en diabéticos. Se describían dos objetivos para el estudio: un objetivo «normativo» y otro «comercial». El propósito normativo era «producir datos que nos ayudaran a defender la etiqueta Seroquel.» El objetivo comercial era «producir datos que nos permitieran generar mensajes comercialmente atractivos y competitivos en relación con la diabetes y el peso». El documento sugiere varios posibles nombres para el estudio, incluyendo «Flexible Dose Approach Trial for Atypical Responses to Metabolism,», que podría convertirse en el acrónimo FATFARM…

Muchos estudios clínicos ponen sujetos humanos en riesgo, como mínimo, el riesgo de molestias leves, y en el peor de los casos, en riesgo de dolor grave o muerte. Bioeticistas y reguladores gastan mucho tiempo y energía en debatir el grado de riesgo que debe ser permitido en un estudio, cómo estos riesgos deben ser presentados a los sujetos y la forma de cómo equilibrarlos con los beneficios potenciales que un sujeto pueda recibir. Lo que se da por supuesto es que la investigación se lleva a cabo para producir conocimiento científico…

Pero ¿Qué pasa si un estudio de investigación no pretende producir conocimiento científico genuino en absoluto? Los documentos que aparecen en los litigios sugieren que las compañías farmacéuticas están, cada vez con más frecuencia, diseñando, realizando y publicando ensayos clínicos como una estrategia para posicionar sus medicamentos en el mercado. Esto plantea una cuestión no considerada en los códigos de ética de la investigación actuales. ¿Cuánto riesgo para los sujetos humanos se justifica en un estudio cuyo objetivo principal es «generar mensajes comercialmente atractivos»?

En enero de 2005, la FDA comenzó a investigar las circunstancias del suicidio de Dan. En un informe emitido ese mes de julio, antes de que otras investigaciones sobre el Seroquel hubieran comenzado a surgir, Sharon L. Matson, un investigador de la FDA, exoneró a la Universidad. Ella escribió: «No he encontrado ninguna evidencia de mala conducta o una significativa violación del protocolo o de los reglamentos que rigen a los investigadores o a los Comités de Ética de la Investigación». Matson desestimó expresamente la sugerencia de que Dan era mentalmente incompetente para dar su consentimiento para el estudio, escribiendo que «no había nada diferente en este caso comparado con el de otros pacientes reclutados que indique que el paciente no podía ofrecer un consentimiento informado y voluntario.» (La FDA rechazó mi solicitud de hablar con Matson y no quiso responder a preguntas sobre el caso, citando cuestiones relativas a la privacidad de los datos)

Mary Weiss finalmente demandó a la Universidad de Minnesota, AstraZeneca, a Olson, y a Schulz, pero su caso ni siquiera llegó a juicio. El juez de Distrito, John L. Holahan, desestimó la demanda en 2008 con una sentencia sumaria parcial. Descartó que al aprobar el estudio CAFE, el Comité de Ética de la Investigación de la Universidad hubiera realizado el tipo de decisión «discrecional» que está perseguida por la Ley de Demandas por Agravios del estado. La demanda por negligencia contra Schulz también fue denegada y la demanda en contra de Olson fue finalmente resuelta con una indemnización de 75.000 dólares con los que, según María, no tenía ni para cubrir los honorarios de los peritos y de sus abogados. (Tanto Schulz como Olson se negaron a hablar acerca de los detalles del ensayo clínico. El portavoz de la Universidad, Nick Hanson, se limitó a decir: «Hasta la fecha, no ha habido ningún hallazgo de mala praxis en cualquiera de las investigaciones o exámenes realizados por la Universidad sobre esta cuestión».)

El juez también rechazó el caso en contra de AstraZeneca; criticó a los abogados de María, diciendo que no habían logrado establecer que AstraZeneca no hubiera puesto los intereses de los sujetos de la investigación sobre los intereses de la empresa y los investigadores. Pero también lamentó la falta de jurisprudencia sobre ensayos clínicos ..

El juez resolvió, además, que los abogados de María no habían demostrado una relación causal entre la toma de Seroquel y el suicidio de Dan. Una investigación inicial durante la autopsia no había encontrado ninguna evidencia de la existencia de Seroquel en el torrente sanguíneo, lo que sugería que Dan no estaba tomando su medicación. Después del juicio, sin embargo, María descubrió que Seroquel no se detectaba en un examen rutinario; se requería una prueba especial. En la primavera de 2008, María llamó a la oficina del forense con la esperanza de conseguir un examen especial para detectar el Seroquel. Para su sorpresa, se encontró con que los acusados ​​ya habían obtenido una. El informe fue fechado varios días después de emitida la sentencia sumaria. Mostraba 73 nanogramos por mililitro de Seroquel en su sangre, lo que sugería que Dan estaba tomando el medicamento, a pesar de que podía no haber ingerido la última dosis programada antes de morir.

Aunque la demanda de María no tuvo éxito, reveló algunos arreglos financieros perturbadores en la Universidad. Como paciente de la asistencia pública, el tratamiento de Dan habría generado normalmente pequeños ingresos económicos para la Universidad. En virtud de su acuerdo con AstraZeneca, sin embargo, el departamento de psiquiatría ingresaba 15,648 dólares por cada sujeto que completara el estudio CAFE. En total el estudio generó 327.000 dólares para el departamento. De hecho, durante los meses previos a que Dan fuera reclutado, el departamento de psiquiatría estaba siendo presionado por la CRO Quintiles para que aumentara el número de pacientes incluidos. De acuerdo a los correos electrónicos escritos por Jean Kenney, coordinador del estudio en la universidad, el departamento estaba en evaluación por parte de la empresa por sus problemas de reclutamiento de pacientes y se encontraba inmerso en un periodo de «lucha por encontrar pacientes». En noviembre de 2002, Olson había logrado reclutar un solo paciente en seis meses. Eso comenzó a cambiar en abril de 2003, cuando el departamento de psiquiatría estableció una unidad de hospitalización especializada en el hospital de Fairview, llamada Estación 12, en el que cada paciente podía ser evaluado para ser incluido en la investigación. Para diciembre, se habían reclutado a 12 sujetos más, incluyendo a Dan, y Olson había sido presentado en una conferencia por internet del estudio CAFE como un ejemplo de cómo «convertir un sitio de bajo rendimiento en un sitio que funciona bien.» (Quintiles se negó a hacer comentarios sobre el caso).

Olson tenía otra razón financiera para mantener buenas relaciones con AstraZeneca. De acuerdo con una declaración de conflictos de interés que realizó para una conferencia de 2006, era miembro del «speaker’s bureau» de AstraZeneca, dando charlas pagadas para la empresa. Él tenía acuerdos similares con Eli Lilly y Janssen, los fabricantes de los otros antipsicóticos atípicos también probados en el estudio CAFE, así como con Bristol-Myers Squibb y Pfizer.

Además, Olson estaba también trabajando como consultor pagado por Lilly, Janssen, Bristol-Myers Squibb y Pfizer. Aunque Olson no está obligado a revelar cuánto dinero de la industria recibió, una base de datos pública mantenida por la junta de farmacia de Minnesota indicó que Olson recibió un total de 240.045 dólares de la industria farmacéutica, entre 2002 y 2008, con más de la mitad, 149,344 dólares, provenientes de AstraZeneca. El Dr. Charles Schulz, su co-investigador y jefe del departamento, había recibido de la industria una suma aún mayor: más de 571,000 dólares, con 112.020 provenientes de AstraZeneca. La base de datos no distingue entre pagos de las compañías farmacéuticas por labores de consultoría y de conferenciante; ambas, por lo general, van directamente al bolsillo de un médico. Las ayudas a la investigación van a la universidad pero también se utilizan para ayudar a financiar los sueldos de los investigadores. (Muchos médicos académicos son requeridos por sus universidades para generar una parte sustancial de sus salarios mediante la obtención de becas de investigación).

En los EE.UU., los órganos principales encargados de la protección de los sujetos de investigación son conocidos como IRBs (Intitutional Review Boards), nuestros Comités de ética de la Investigación. De acuerdo con la Universidad de Minnesota, el propósito de su IRB es «proteger los derechos y el bienestar de los sujetos humanos de investigación.» Sin embargo, cuando los funcionarios de la IRB de la universidad tuvieron que declarar bajo juramento, se negaron a admitir que la protección de los sujetos que participaban en los ensayos fueran su responsabilidad. «Así que está diciendo que entre los objetivos del IRB no está proteger a los sujetos del ensayo» -preguntó Gale Pearson, uno de los abogados que representaban a María Weiss. «Así es», respondió Moira Keane, directora del IRB. Asombrado, Pearson seguía volviendo a la pregunta, para asegurarse de que ella la había entendido correctamente. Keane se negó a moverse. En cambio, ella sí afirmó que el papel del IRB era asegurarse de que Olson y el patrocinador del ensayo tenían un plan para proteger a los sujetos participantes. (Si esto fuera cierto, los IRBs serían inútiles: del patrocinador y del investigador son de los que se supone que el IRB debe proteger a los sujetos de investigación).

La Universidad de Minnesota no tiene exactamente un curriculum ejemplar en relación con la ética de la investigación. En 1994, el director de psiquiatría infantil y adolescente, Dr. Barry Garfinkel, fue condenado a prisión por cinco delitos relacionados con fraude en investigaciones relacionadas con el Anafranil de la compañía Ciba-Geigy (clomipramina). El asistente de investigación que hizo la denuncia en 1989 perdió su trabajo y, siguiendo los términos de un acuerdo secreto con Garfinkel, la universidad mantuvo el secreto del fraude durante cuatro años, hasta que finalmente fue acusado formalmente. En 1995, la universidad fue sancionada por los Institutos Nacionales de la Salud (NHI) después de las revelaciones de que el jefe de cirugía de trasplante, el Dr. John Najarian, había generado millones de dólares para la universidad mediante la fabricación y venta ILEGAL de un fármaco inmunosupresor sin la aprobación de la FDA; una investigación realizada por el Minneapolis Star Tribune reveló que la universidad había conocido esta actividad ilegal durante años. Aún más escándalos han surgido recientemente, incluyendo una investigación del Senado al jefe de cirugía espinal, el Dr. David Polly, por no revelar 1.200.000 dólares que le había pagado como consultor el fabricante del dispositivo Medtronic; y una serie de informes de investigación del New York Times han demostrado importantes vínculos con la industria de los médicos de Minnesota, incluyendo algunos conectados a la universidad. Cuando los escándalos comenzaron a incrementarse hace varios años, la doctora Deborah Powell, la nueva decana de la facultad de medicina de la universidad, nombró un grupo de trabajo para elaborar una nueva política de conflicto de interés. La norma fue desechada después de que Minneapolis Star Tribune revelara que el co-presidente del grupo de trabajo, el Dr. Leo Furcht, había canalizado 500.000 dólares de dinero de la subvención de la universidad a su compañía privada, que más tarde vendió por 9,5 millones de dólares. Furcht sigue siendo jefe de análisis clínicos y del departamento de patología en la universidad.

En 2007, el American Journal of Psychiatry publicó los resultados del estudio CAFE. Entre los 18 «eventos adversos graves» registrados para los 400 sujetos del estudio había un presunto homicidio y cinco intentos de suicidio, incluyendo dos suicidios exitosos, ambos por pacientes que tomaban Seroquel. (Uno de estos pacientes, por supuesto, era Dan Markingson). Según los autores del estudio, tres empleados de AstraZeneca y siete médicos académicos -muchos de los cuales también eran consultores de la empresa- los suicidios ocurrieron «a pesar de la atención clínica proporcionada». Los autores afirman que el estudio CAFE ha demostrado que Seroquel tiene una «eficacia comparable» a Zyprexa y Risperdal para los pacientes con un primer episodio de esquizofrenia.

Según algunos expertos, el estudio no podría haber demostrado lo contrario, ya que fue diseñado para producir un buen resultado para Seroquel. Cuando le mostré el estudio publicado el Dr. Peter Tyrer, el editor de la revista British Journal of Psychiatry, me dijo: «Hubiera tenido grandes problemas para aceptar un manuscrito de esa naturaleza». Según Tyrer, el principal problema es el pequeño tamaño de la muestra. De los 400 sujetos inscritos, todos menos 119 dejaron de tomar el medicamento antes de que se terminara el estudio de un año. Con tan pocos sujetos, era poco probable que el estudio CAFE detectara cualquier diferencia en la efectividad entre los tres fármacos. El fracaso para detectar alguna diferencia permitió a AstraZeneca afirmar que Seroquel era tan bueno como los otros fármacos (o en el idioma del estudio, «no inferioridad»). Tyrer me dijo: «En términos científicos este estudio tiene muy poco valor».

Ese no es el único problema. El estudio CAFE supuestamente fue diseñado para probar la eficacia de los tres antipsicóticos, pero la forma en que lo hizo fue mediante la medición de la tasa de «all-cause treatment discontinuation» (interrupción del tratamiento por cualquier causa), es decir, el porcentaje de sujetos que dejaron de tomar su medicamento. Así, el estudio CAFE asumía que un antipsicótico había sido «eficaz» si un sujeto mantenía el fármaco hasta el final del estudio. Sin duda, este tipo de medida parece muy engañosa; simplemente porque un paciente siga tomando un antipsicótico no significa que esté mejorando. Muchos psiquiatras defienden la interrupción del tratamiento como una forma «pragmática» de medir la aceptabilidad general de un medicamento, pero incluso para los estándares «pragmáticos» el estudio CAFE presenta un grave problema. Más del 70 por ciento de los sujetos en el estudio CAFE dejaron de tomar el medicamento asignado, y la razón más común fue simplemente codifica como «decisión del paciente.» Según el Dr. John Davis, profesor de psiquiatría en la Universidad de Illinois en Chicago, los autores del estudio CAFE no fueron transparentes con los resultados al no especificar por qué los enfermos decidieron dejar de tomar el medicamento, si los pacientes sentían los efectos secundarios de la droga como demasiado graves, por ejemplo, o si sentían que el medicamento no estaba funcionando. «Es esconder los resultados críticos lo que me asombra», dice. «No tiene sentido científico hacer un estudio y no medir uno de los resultados más importantes».

Otro problema con el estudio CAFE es la falta de comparación del Seroquel con cualquier antipsicótico más antiguo. «El estudio es todo un ejercicio de marketing para poner a todos los pacientes en el estudio CAFE con antipsicóticos atípicos,» dice el Dr. Glen Spielmans, profesor asociado de psicología en la Universidad Metropolitana del Estado de Minnesota. «Elimina los fármacos más antiguos de la discusión.» Una de las razones por las que AstraZeneca puede haber hecho esto, sugiere, es que el Estudio 15 ya había mostrado que Seroquel era inferior al antipsicótico haloperidol.

La evaluación más franca de este estudio provino del Dr. David Healy, jefe de psiquiatría en la Universidad de Cardiff, en Gales. Healy es un ex consultor de AstraZeneca, entre otras compañías farmacéuticas, y un destacado crítico de la industria. «Esto es un no-estudio de la peor especie», dijo. «No está diseñado para captar la diferencia entre los tres fármacos. Parece un ensayo clínico totalmente orientado al marketing».

Si estos expertos tienen razón, entonces el estudio en el que Dan Markingson se suicidó no supuso solo un problema de consentimiento informado inadecuado, o de existencia de conflictos de intereses financieros, o incluso de falta de seguimiento clínico. El incumplimiento ético existía desde el principio. Una cosa es pedir a la gente que corra riesgos para hacer avanzar la ciencia, o el bien común, o para ayudar a otras personas. Y otra cosa es pedirles que arriesguen sus vidas por los objetivos de marketing de AstraZeneca.

María Weiss es una mujer tranquila, pero esta experiencia la ha amargado. No es difícil ventender por qué. En los años transcurridos desde que perdió a su hijo, ella ha escrito cartas y presentado quejas a un órgano de control después de otro, y hasta ahora ella no ha conseguido sino rechazos y negativas. «Bueno, yo no creo que la pérdida pueda ser reemplazada nunca», dijo su amigo Mike Howard en su declaración. «Probablemente no hay un día en la vida de María que ella piense en su hijo, y no es probable que pase una semana sin que derrame lágrimas». María me dijo que hasta que ella y yo nos tomamos un café el año pasado en St. Paul, nadie en la universidad se había nunca disculpado o había expresado su pesar por la muerte de su hijo. De hecho, después de que Dan murió, María recibió una planta con una tarjeta del equipo de estudio CAFE. En palabras que resonaban espeluznantes considerando la nota de suicidio de Dan, la tarjeta decía: «Echaremos de menos su sonrisa».

De todas las formas en que María Weiss ha sido dañada por la Universidad de Minnesota, hay un episodio que me añade más vergüenza. Cuando se desestimó la demanda por la muerte de Dan, la universidad presentó una acción legal en contra de María, exigiendo que pagara a la universidad 57.000 dólares para cubrir sus gastos legales. Gale Pearson, uno de los abogados de María, dice que si bien dichas demandas son técnicamente admisibles, nunca había visto una en sus 14 años de práctica jurídica. La universidad acordó retirar la demanda contra María sólo cuando ella accedió a no apelar la decisión del juez. «Tal vez quieren advertir a cualquiera que pudiera pensar en desafiar la universidad, incluso si su hijo había muerto», dijo Pearson. «Me sentí horriblemente mal»

Carl Elliot es profesor de bioética en la Universidad de Minnesota

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